Mutasyona uğramış bir genin nadir, ölümcül bir hastalığa yol açtığı DNA’ya zarar veren mekanizmayı ortaya çıkaran yeni araştırma, kalp hastalığı, otoimmün bozukluklar ve kanser de dahil olmak üzere yaşlanmayla bağlantılı diğer birçok hastalığın tedavisinde de yankı uyandırabilir.
Küçük damar hastalığı (SVD), küçük arterlerde ve kılcal damarlarda hasara neden olarak göz, beyin ve böbrek gibi hassas organlara kan akışını azaltır ve yaşlanma, yüksek tansiyon ve genetik anormallikler tarafından tetiklenebilir.
Serebral lökoensefalopati (RVCL) ile birlikte retinal vaskülopati, TREX1 genindeki kalıtsal bir mutasyonun neden olduğu bir SVD’dir.
Nadir görülen bir durumdur ve dünya çapında bilinen vaka sayısı 200’den azdır. Semptomlar 35 ila 55 yaş arasında gelişir ve karaciğeri, böbrekleri, gözleri ve beyni etkileyerek organ hasarına, yetmezliğine ve erken ölüme yol açar.
Inherited C-terminal TREX1 variants disrupt homology-directed repair to cause senescence and DNA damage phenotypes in Drosophila, mice, and humans
Pensilvanya Üniversitesi Perelman Tıp Fakültesi (Penn Medicine) ve Japonya Niigata Üniversitesi Beyin Araştırma Enstitüsü’nden araştırmacılar tarafından yürütülen yeni bir çalışma, mutasyona uğramış genin etki mekanizmasına ışık tuttu.
Araştırmayı yürüten, Perelman Tıp Fakültesi’nde romatoloji doçenti Jonathan Miner, “RVCL’de hızlanan DNA hasarının, kan damarı duvarındaki hücreler de dahil olmak üzere belirli hücrelerin erken yaşlanmasına neden olduğu görülüyor. Eğer durum böyleyse, TREX1’i hedeflemenin, kardiyovasküler hastalıklar, otoimmün bozukluklar ve kanser de dahil olmak üzere yaşlanmayla bağlantılı birçok insan hastalığının tedavisinde çok geniş etkileri olabilir.”
Pek çok faktör yaşlanmaya katkıda bulunur; bunlardan biri DNA hasarıdır. DNA bütünlüğü hücrelerin, dokuların ve tüm organizmanın sağlığı için gereklidir. DNA hasarını tespit edip onarabiliyoruz; ‘DNA hasarı tepkisi’ olarak adlandırılan bu durum genellikle vücudumuz kanserle savaşmaya çalıştığında görülür. Ancak hasar tepkisi uzarsa ve DNA hasarı onarılamazsa hücrelerin büyümesini ve bölünmesini durdurarak erken yaşlanmalarına neden olduğu düşünülüyor. Bu, ‘Yaşlanmanın DNA hasarı teorisi’ olarak bilinir.
Hayvan ve insan hücrelerindeki RCVL modellerini inceleyen araştırmacılar, her iki DNA zinciri de kırıldığında, TREX1 genindeki mutasyonun onarım sürecine müdahale ettiğini, DNA’nın silinmesine ve hücrelerin bölünmeyi durdurmasına ve erken yaşlanmasına neden olduğunu, bunun da genel olarak hücre bölünmesine yol açtığını buldu.
Şaşırtıcı bir şekilde, RVCL hastalarında meme kanseri olasılığının arttığına dair bir ön bulgu da elde ettiler.
Rare Disease’s DNA-Damaging Mutation Could Have Consequences for More Common Conditions
In their pursuit to discover the mechanism behind how RVCL does its damage, researchers found some clues to the DNA damage theory of aging
BRCA1 ve BRCA2 genleri DNA onarımında kritik bir rol oynar. Bu genlerdeki mutasyonlar meme kanseri riskinin artmasıyla ilişkilidir çünkü bu onarımı tehlikeye atarlar ve DNA hasarının birikmesine, genom istikrarsızlığının ve kansere yatkınlığın artmasına neden olurlar. Araştırmacılar, RVCL hastalarında meme kanseri gelişme olasılığının yüksek olduğu bulgusunun, TREX1’in neden olduğu DNA hasarının meme kanseri riskini artırdığı hipotezini desteklediğini söylüyor.
Yapılan çalışmada, gen tarafından üretilen TREX1 proteininin seviyelerinin düşürülmesi, mutasyonun düzeltilmesi veya genin DNA’ya zarar veren etkilerinin bloke edilmesi dahil olmak üzere RCVL’nin nasıl tedavi edilebileceğine dair fikir verdi.
