Araştırmacılar, antiviral enzimlerden ve kemoterapiden kaynaklanan DNA mutasyonlarının erken mesane kanserini beslediğini, tümör hücrelerindeki anormal dairesel DNA’nın ise tedaviye direnci artırdığını buldu. Bu keşifler yeni tedavi yolları açıyor.

The interplay of mutagenesis and ecDNA shapes urothelial cancer evolution

Weill Cornell Medicine ve New York Genome Center’daki araştırmacıların önderlik ettiği çığır açıcı bir çalışma, mesane kanserinin nasıl başladığı ve ilerlediği konusunda benzeri görülmemiş içgörüler sağladı.

Ekip, hem normal hem de kanser hücrelerinin DNA’sını mutasyona uğratan antiviral enzimlerin erken mesane kanseri gelişiminin temel destekleyicileri olduğunu ve standart kemoterapinin de güçlü bir mutasyon kaynağı olduğunu keşfetti.

Araştırmacılar ayrıca, tümör hücrelerindeki anormal dairesel DNA yapıları içindeki aşırı aktif genlerin mesane kanserinin tedaviye direncini artırdığını keşfetti. Bu bulgular mesane kanseri biyolojisine dair yeni bakış açıları sunuyor ve tedavisi zor olan bu kanser için yeni tedavi stratejilerine işaret ediyor.

Yakın zamanda Nature dergisinde yayınlanan çalışma, mesane kanserinin ana formu olan ve mesaneyi, üretrayı ve böbreklerden idrarı boşaltan tüpleri kaplayan hücrelerden kaynaklanan ürotelyal karsinomaya odaklandı.

Araştırmacılar, farklı hastalık evrelerinde aynı hasta grubundan alınan kötü huylu ve kötü huylu öncesi ürotelyal hücreleri inceledi. Yaygın DNA mutasyonlarını, karmaşık yapısal varyantları ve bunların zamanlamasını haritalamak için tüm genom dizilimini ve gelişmiş hesaplama yöntemlerini kullandılar.

Ekip “Bulgularımız mesane kanseri evrimini yönlendiren yeni temel mekanizmaları tanımlıyor; artık terapilerle hedefleyebileceğimiz mekanizmalar,”

Araştırmacılar, APOBEC3 enzimlerinin bu kanser türünün gelişimini tetiklemeye yardımcı olabilecek erken mutasyonlara neden olduğuna dair güçlü kanıtlar buldular. Bu enzimler, viral DNA’larını düzenleyerek enfekte eden retrovirüsleri etkisiz hale getirmek için evrimleşti, ancak bazen hücrelerin kendi DNA’sını mutasyona uğratabildikleri biliniyor.

Laboratuvarında mutajenik enzimlerin kanser evrimini yönlendirmedeki rolünü incelemeye odaklanan ekip, “APOBEC3 kaynaklı mutasyonların kanser başlangıcındaki kesin rolü henüz net değil, Ancak bu mutasyonların ürotelyal kanserde erken dönemde ortaya çıktığını, hatta malign öncesi ürotelyal dokuda bile meydana geldiğini bulduk.”

Araştırmacılar, sisplatin ve diğer platin bazlı kemoterapilerin, bazıları muhtemelen ürotelyal kanser hücrelerinin tedaviye rağmen daha iyi hayatta kalmasını ve yayılmasını sağlayan daha belirgin mutasyon patlamalarına neden olduğunu buldular.

Üçüncü önemli bulgu, ürotelyal tümörlerin genellikle dairesel DNA segmentlerine yol açan karmaşık DNA düzenlemeleri içermesiydi.

Bu “kromozom dışı DNA’lar” (ecDNA’lar), hücre çekirdeğindeki kromozomlardan ayrı olarak bulunur ve bazen kansere yol açan büyüme genlerinin yüzlerce kopyasını barındırabilir.

Araştırmacılar, bu ecDNA olaylarının devam ettiğini ve daha karmaşık hale geldiğini, tedaviden sonra yeni DNA segmentleri içerdiğini keşfettiler ve bu da tedaviye karşı direnci yönlendirdiklerini düşündürüyor.

Bu, ekibi laboratuvarda hücre döngüsünün ana düzenleyicisi olan CCND1 adı verilen bu genlerden birinin ecDNA versiyonunu deneysel olarak modellemeye yöneltti. Bu deneylerin sonuçları, CCND1’in bu kromozom dışı konfigürasyonda tedavi direncini yönlendirdiğini doğruladı.

Bulgular ürotelyal kanseri tetikleyen ve yönlendiren faktörler hakkında çok daha net bir resim çiziyor.