W- Regula Inspection Services firması kurucularından Sn.Deniz Edik ile ilaç sektörünün günceli “Valsartan” vakasını konuşacağız.
Deniz Hanım bu talihsiz olayın detaylarını aktarır mısınız?
D.E.- Son günlerde FDA Başta olmak üzere EMA ve TİTCK gibi Sağlık otoritelerinin yakından takip ettiği İlaç Etkin Maddesi “Valsartan” vakası GMP Denetimleri hakkında dikkate değer ayrıntılar sunmaktadır.
Yüksek Kan Basıncı tedavisinde kullanılmakta olan bazı İlaç markalarının Etkin Maddesi Valsartan’da karşılaştığımız durum gerçekten talihsiz ve dikkate değer nitelikte.
Valsartan Etkin Maddesinde NDMA (N-Nitrozodimetilamin) kanserojen maddesinin tespit edilmesinin ardından Temmuz ayında FDA ve EMA tarafından başlatılan geri çekme süreci gündemi oldukça meşgul etti.
Tespit edilen Nitrozamin genotoksik safsızlığı nedeni ile FDA ve EMA’nın geri çekme işlemlerinden sonra yapılan detaylı çalışmada diğer benzer İlaç Etkin maddeleri; Kandesartan, İrbesartan, Losartan, Olmesatranın da mercek altına alınması kararlaştırıldı.
21 Eylül 2018 tarihi’nde safsızlık tespiti için 3 test metodu geliştirildiği açıklandı.
Vakanın Çin’de bulunan üreticinin üretim prosesini daha az atık ve daha fazla verim elde etmek amacı ile değiştirmesi sonucunda ortaya çıkan bir safsızlıktan kaynaklandığı düşünülmekte.
T.C. Sağlık Bakanlığı TİTCK İyi İmalat Uygulamaları, FDA GMP, PIC/ S GMP, APIC, ICH Q7 Kılavuzu ve diğer Uluslararası kılavuzlarının ortak bir yönü bulunuyor. Hepsinin en önem verdiği konu başlıklarından birisi hiç kuşkusuz “İlaç Etkin Maddesi”
Bu kılavuzların hemen hemen her bölümünde İlaç Etkin Maddesi hakkında bir cümleye rastlamak mümkün. Örneğin TİTCK İİU Kılavuzu 1. Kısım, 5. Bölüm’de
“Tedarik zinciri izlenebilirliği tesis edilmeli ve etkin madde başlangıç maddelerinden bitmiş tıbbi ürüne kadar ilişkili riskler resmi olarak değerlendirilmeli ve periyodik olarak doğrulanmalıdır. Etkin maddenin kalitesine yönelik risklerin azaltılması için uygun tedbirler devreye alınmalıdır.”
Yukarıda yer alan maddede ifade edildiği gibi İlaç Etkin Maddesinin Tıbbi İlaç Ürünlerinin güvenliği, etkinliği, kalitesi, saflığı, bütünlüğü üzerindeki etkileri tüm tedarik zinciri boyunca izlenmelidir.
İlaç Etkin Maddesinin Ar & Ge’den ticari ölçekte üretim, depolama ve dağıtıma kadar geçen tüm süreçlerinin etkin ve sürdürülebilir prosedürler ve kontroller ile izlenebiliyor olması son derece önem taşımaktadır.
Bu kriterleri sağlayabilen İlaç Etkin Maddesinin kullanıldığı tıbbi ilaç ürünlerinde herhangi bir probleme yol açmaması beklenmektedir.
İlaç Etkin Maddesi Üreticisinin uymak zorunda olduğu kılavuz ve yönetmeliklerde belirtilmiş olduğu gibi personel, ekipman, proses, metot, başlangıç maddesi, prosedür, yönetim vb. bir çok teknik unsurun dikkatle ve kalifiye personel tarafından yönetilmesi beklenmektedir. Bu unsurlardan herhangi birinde oluşabilecek uygunsuzluk, sapma, beklenmeyen durum için derhal gerekli düzeltici önleyici faaliyetlerin başlatılması ve problemin kök nedenlerinin tespit edilmesi gerekmektedir.
İlaç Etkin Maddesi üreticilerinin yerel ve uluslararası regülasyonlara uyumlu üretim gerçekleştirdiklerini kanıtlamalarının bir yolu da bilindiği üzere belirli aralıklarda Kalite Yönetim Sistemi başta olmak üzere, Üretim, Mühendislik, Kalite Kontrol, Tedarik Zinciri vb. departmanların proses ve sistemlerinin incelendiği GMP denetimleridir.
GMP Denetimlerini gerçekleştiren Denetçilerin sadece Denetim bilgisine sahip olmalarının Valsartan vakasındaki gibi durumlarda yetersiz olduğu, aslında İlaç Etkin Maddesi Üretim, Kalite Kontrol, Mühendislik, Tedarik Zinciri vb. bir çok süreç ve bu süreçleri destekleyen uygulamalar “Değişiklik Kontrolü, Kalite Risk Yönetimi, Sapmalar, Olağan Dışı Durumlar” vb. hakkında dikkate değer deneyimlerinin olması gerektiği sonucu çıkartılabilir.
Çin’de yer alan üretici üretim prosesinde gerçekleştirdiği değişikliği hem FDA hem de EDQM’e iletmiş ve değişiklikler incelenerek “Kabul” edilmiştir.
W- Buraya kadar proseslerin uygulanması yanında takibinin önemli olduğunu gördük fakat klavuzlar-kurallar içerisinde olunmasına rağmen sorun nerededir?
D.E.- Ancak gözden kaçırılan noktalardan birisi bu değişikliğin potansiyel genotoksik safsızlıkları oluşturabileceğidir.
Denetçilerin gözünden kaçan en önemli nokta Etkin Madde Üreticisi firmanın üretim prosesinde gerçekleştirmiş olduğu değişikliklerin etki analizi ve risk değerlendirmesi yapılmadan tamamlanmış olması ve ayrıca firmada risk odaklı bir değişiklik kontrol prosedürünün mevcut olmadığı ya da mevcut ise uygulanmadığı sonucuna varılabilir.
Daha da önemli olan Etkin Madde Üreticisi firmanın üretim prosesinde değişiklik yaptığını resmi olarak duyurmasından sonra tesise GMP denetimine gelen herhangi bir denetçinin ilgili değişikliği ve bu değişikliği gerçekleştirirken uygulanmak zorunda olunan Risk değerlendirmesini gerekçeleri ile sorgulamamasıdır.
W- Bu ve benzeri önemli hataların önüne nasıl geçilebilir?
D.E.- Bugün üzerinde durduğumuz konu Valsartan etkin maddesi özelinde değil, aslında vurgulamaya çalıştığımız konu herhangi bir İlaç Etkin maddesinin tüm tedarik zinciri boyunca geçerli kural ve yönetmeliklere göre izlenmesinin son derece karmaşıklaşması ve bu izlenebilirliğin Bütünsel GMP & GDP yaklaşımları ile sağlanabileceğidir.
Ülkemizin de İlaç Etkin Maddesi tedarik edilmesinde dışa bağımlı olduğu dikkate alındığında, sadece GMP bilgisinin, Denetim becerilerinin, Proses Uzmanlığının ya da bir tesiste uzun yıllar yönetici olarak çalışmanın tek başına yeterli olmayacağı, tüm bu bileşenleri bir arada sağlayabilen Uzman Sertifikalı, Denetlenen Ülke kültürüne aşina, dilini konuşabilen GMP denetçilerine Ülkemizin çok acil ihtiyacı olduğunu ifade etmek isteriz.
Valsartan vakası benzeri bir durumla gelecekte karşılaşmamak için ilgili paydaşların üzerine düşen görevi tam olarak yapmaları önemlidir:
Ulusal – Uluslararası Otoriteler, İlaç Etkin Maddesi ve Yardımcı Maddeleri satın alan Tıbbi İlaç Ürünü Üreticileri, Regula Inspection Services gibi GMP Denetimlerini gerçekleştiren 3. Taraf bağımsız Denetim kuruluşları.
W- Sn.Deniz Hn değerli görüşlerinizi paylaştığınız için teşekkür ederiz.
