Hacettepe Üniversitesi, Eczacılık Fakültesi , Eczacılık Teknolojisi Bölümü, Farmasötik Biyoteknoloji Anabilim Dalı’nın kurucu Öğretim Üyesi Prof. Dr. Ayşe Filiz Öner’den araştırma konuları ve COVID-19 küresel salgınında ülkemizin biyoteknoloji iklimi ile ilgili görüşlerini almaya devam ediyoruz.
W-COVID-19 tedavisinde kullanılacak biyoteknolojik ilaç çalışmaları var mıdır, bu çalışmaların sonuçlanma muhtemel en erken tarihi ne olabilir, bizimle paylaşabilir misiniz?
A.F.Ö.- Covid-19 hastalığının tedavisine yönelik ürün çalışmaları belki de şimdiye kadar en geniş katılımlı, tüm ilaç ve aşı çeşitlerini kapsayan yoğun araştırmaları içermektedir. İlaç ve aşıların salgının hızını kesmek ve önüne geçmek üzere süratle geliştirilmesi için dünyanın her yerinden araştırma grupları bilgi ve deneyimlerini birleştirmektedir. Ürünleri geleneksel küçük moleküllü ilaçlar, biyoteknoloji ürünü ilaçlar, geleneksel aşılar ve biyoteknoloji ürünü aşılar olarak gruplandırabiliriz.
Geleneksel ilaç tedavilerinde kimyasal küçük moleküllerle hazırlanan ilaçlar vardır. COVID-19 için bu grupta kullanılan ilaçların bir kısmı klorokin ve hidroksiklorokin örneklerinde olduğu gibi yeniden amaçlandırılan çok eski ilaçlar, diğerleri ise remdesivir, favipravir, lopinavir, ritonavir, galidesivir örneklerinde olduğu gibi yeni veya yeniden amaçlandırılan antiviral ilaçlardır ve bu hastalıktaki etkileri kombine edilerek veya tek tek denenmektedir. Antiviraller farklı mekanizmalarla etki etmekte ve virüsü etkisiz hale getirmektedirler. Örneğin remdesivir bir nükleotit analoğudur ve virüs RNA’sının replikasyonunu engellemek üzere RNA polimerazı inhibe eder, favipiravir remdesivirden faklı bir kimyasal yapıdadır ancak virüs RNA polimeraz inhibisyonu yolu ile etki etmektedir. HIV tedavisinde kullanılan lopinavir/ritonavir ise proteaz inhibitörü olarak etki göstermektedir. Bu kimyasal küçük moleküllerin farklı yollardan yeniden amaçlandırılması ile tedavide başarı beklenmektedir. Dünyada bundan sonra antiviral ilaçlara gereksinimin artacağı açıkça görülmektedir.
Biyolojik/biyoteknolojik ürünler “etkin maddesi biyolojik olan ürünlerdir. Bunlar rehberlerde rekombinant proteinler, monoklonal antikorlar, aşılar, kan ürünleri, immünolojik tıbbi ürünler (sera ve aşılar), allerjenler ve ileri tıbbi tedavi (gen ve hücre tedavisi) ürünleri olarak sınıflandırılır. COVID-19’da üzerinde çalışılan biyoteknolojik moleküller arasında ön sıralarda poliklonal ve monoklonal antikorlar (mAb’lar) karşımıza çıkmaktadır. Hali hazırda kanserlerin ve otoimmün hastalıkların tedavisinde başarıyla kullanılmakta olan monoklonal antikorlar son zamanlarda antrax ve diğer tedavilere yanıt vermeyen HIV enfeksiyonları gibi hastalıklarda kullanılmaktadır. COVID-19 için antikorlar grubunda; iyileşen hastalardan alınan monoklonal antikor karışımları, poliklonal hiperimmün globülin (H-IG), virusun spike proteinine karşı geliştirilen rekombinant mAb’lar, rekombinant anti-CD14 mAb, PD-1 bloke edici mAb’lar (nivolumab, camrelizumab), IL-6 reseptör antagonistleri (sarilumab, tocilizumab), anti-GM-CSF mAb, IL-1 beta blokörü mAb (canakinumab) gibi ilaç çalışmalarını örnek olarak verebiliriz. Bunlardan tocilizumab COVID-19 tedavi protokolunda ilerlemiş vakalarda şu anda ülkemizde uygulanmaktadır. Monoklonal antikorların bu hastalıkta virüse ait antijenleri bloke etmek veya virusun neden olduğu aşırı üretilen sitokinleri nötralize etmek gibi başlıca iki mekanizma ile tedavi sağlaması beklenmektedir. Virus spike proteininin reseptör bağlanma bölgesine bağlanan insan antikor panelleri üzerinde çalışılıyor. Antikorların dışında rekombinat protein yapıdaki interferon alfa ve interferon beta adıyla bilinen ve antiviral olarak kullanılmakta olan daha küçük moleküllü eski biyoteknoloji ürünleri de çalışılan proteinler arasındadır.
İleri tedavi tıbbi ürünleri (İTTÜ) olarak sınıflandırılan gen ve hücre tedavilerinde, gen tedavisi amacıyla RNA temelli siRNA antisens oligonükleotit ilaç adayları üzerinde çalışılmaktadır. Hücre tedavilerinde ise plasenta temelli hücre tedavisi, anti sars-Cov-2 inaktive konvalesans plazma, mezenkimal kök hücreler, plasenta temelli hücre tedavileri, kordon kanı kök hücreleri, doğal katil (NK) hücreler, CAR-T hücre reseptörleri araştırılmaktadır.
İlaçların yanında 100’den fazla aşı projesi bütün dünyada tüm hızı ile sürmektedir. Bu çalışmalarda canlı zayıflatılmış virüs aşıları, inaktive virüs aşıları gibi geleneksel aşı çalışmalarının yanında biyoteknolojik yeni aşı araştırmaları da çok yoğun bir biçimde yapılmaktadır.
Koronavirus genomunun kodladığı nükleokapsit (N), membran (M), spike (S) ve zarf (E) proteinleri olmak üzere dört yapısal protein ve yapısal olmayan başka proteinler bulunmaktadır. Protein temelli aşılarda alt birim aşılar veya virüs benzeri parçacıklar denenmektedir. DNA ve mRNA aşılar gibi nükleik asit temelli diğer biyoteknoloji ürünü aşılar, virus içermedikleri için daha güvenlidir ve daha kolaylıkla üretilebilirler. Replike olan veya olmayan viral vektörler ile koronovirus spike propteinlerini kodlayan genetik yapıları içeren aşılar ile ilgili çalışmalar adenoviral vektörler üzerinde yoğunlaşıyor. Virus ve viral vektör aşılarında çok sıkı güvenlilik önlemleri ve güvenlilik testleri gerekiyor. Ancak aşı etkin maddesini bulmak yetmiyor, bu aşıların farklı adjuvan ve farklı taşıyıcı sistemler içersinde en etkili ve güvenli formülasyonları, kas içi veya nazal yol gibi farklı uygulama yollarından etkileri, dozları, dayanıklılıkları gibi konuların da aşıların insanlarda yaygın olarak kullanılabilmesi için araştırılması gerekiyor. Bu nedenle dünya genelinde farklı uzmanlık alanlarına sahip bilim insanları ve şirketler çok merkezli çalışma grupları oluşturarak ürüne ulaşma hızını arttırmaya çalışıyorlar.
İnsanda klinik çalışmaların başladığı Faz I ve Faz II aşamalarında aşılar vardır. Bu aşılardan Oxford üniversitesi tarafından geliştirilen ve klinik çalışmaları başlatılmış olan ChAdOx1 adlı şempanze adenovirüs vektör aşının 1 yıla kadar kullanılabileceği öngörülmektedir. Klinik çalışmaları başlamış olan iki ayrı mRNA aşı çalışması da umut vadetmektedir.
Aşılarda klinik öncesi küçük grup hayvan ve insan çalışmaları ile hızlı güvenlilik çalışmaları yapıldıktan sonra, büyük gruplarda bağışıklık etkileri araştırıldığı için etkili ve güvenli bir aşı bulmak en erken bir yıl sürecektir.
Biyoteknoloji ürünü ilaçlardan güvenlilik çalışmaları daha önce yapılmış eski moleküller ile daha hızlı sonuç alınabilir. Uzun zamandır başka hastalıklarda etkili olduğu bilinen biyolojik ürünlerden konvalesans plazma ve poliklonal antikorların COVID-19 için de uygulanmasına başlanmıştır. Yeni biyoteknolojik ürünlerin tedavide kullanılabilmeleri için etkili ve güvenli olduklarının gösterilmesi zaman alacaktır ve biyoteknoloji ürünü farmasötikler bu salgında ve bundan sonra sağlık alanında sorunların çözümünde çok etkin bir yer tutmaya devam edecektir.
W- İnovasyon için ülkemizde en gerekli enstrüman fon mudur?
A.F.Ö.- İnovasyon için ülkemizde fon çok önemli bir bileşen olmakla birlikte bence birinci öncelik bilimsel alt yapıya ve bilimsel bilgi ile donatılmış, mesleği araştırmacı olan kritik insan kütlesine verilmelidir. Yenilikçilik yapmaya uygun ortamların oluşması da önemlidir. Artık uzmanlaşmalar çok derinleştiği için yenilikçilik açısından farklı disiplinlerin doğru şekilde biraraya gelmesi önem taşımaktadır. Biyoteknolojide bilimsel altyapı yetersizse yenilik yapmak olası görünmemektedir. Biyoteknolojik ilaç ve sağlık ürünleri özelinde tartışacak olursak, yenilikçi ilaç geliştirmek için hastalıklar, hastalığı tedavi etmeye yönelik moleküler yapılar, etki mekanizmaları, geliştirilecek ilacın teknolojisi ve yasal düzenlemeler ile ilgili bilgiye gereksinim vardır.
W- Ülkemizin biyoteknolojide önemli ülkelerden biri olması için “biyoteknoloji iklimi” oluşması yönündeki düşünceleriniz nelerdir?
A.F.Ö.-Ülkemizdeki biyoteknoloji iklimi bir ölçüde oluşmuştur, ancak bu alan çok dinamik olduğu için güncel ve verimli tutulmalıdır, bu bakımdan konunun paydaşları olan kamu-akademi-endüstri ve sivil toplum kuruluşlarının birbirlerinin sorunlarını iyi bilmesi ve birbirlerini desteklemeleri gerekmektedir.
Ülkemizin biyoteknolojide önemli ülkelerden birisi olması için ürünlerin küresel anlamda rekabet edebilecek bir anlayışla geliştirilmesi ve üretilmesi gereklidir. Bugün dünyaya açılamayan bir ürünün çağımızın hızı karşısında çok fazla şansı olmayacaktır. Bu açılımı sağlamak için yasal düzenlemelere uygun şekilde kalitesi, etkililiği ve güvenliliği kanıtlanmış biyoteknoloji ürünlerini insan sağlığına sunmak ve dünya genelinde Güney Kore örneğinde olduğu gibi bir güven yaratmak gereklidir. Çok dinamik bir alan olan biyoteknolojik ilaç alanında ülkemize ait rehberlerin yayımlanması ve gelişmelere göre güncellenmesi gereklidir.
Bilimsel danışmanlık sistemi iyi çalıştırılmalıdır. Fikri mülkiyet hakları konusu inovasyon için önemlidir ve en baştan düşünülmesi gerekmektedir.
Biyoteknolojide büyük ilaç şirketlerinin son ürüne yönelik yatırımlarının yanısıra küçük ölçekli kontratlı üretim, araştırma, analiz şirketlerine gereksinim vardır. Ayrıca son ürüne giden yolda tüm madde ve malzemeler ithalata dayalı olduğu için sarf madde ve malzeme yatırımları desteklenmelidir.
W- Sanayi ile akademik kurumların işbirlikleri var mıdır?
A.F.Ö.- Sanayi ile akademik kurumların işbirlikleri son yıllarda TÜBİTAK, TÜSEB, üniversitelerin kurduğu Teknokent veya Teknopark gibi kuruluşların destekleri ile giderek artmaktadır. Ancak projelerden elde edilen çıktılar beklentileri karşılamamaktadır.
W- Milli İlaç ve kendi molekülümüz çalışmalarında konvansiyonel mi yoksa biyoteknolojik ilaç mı önceliklendirilmelidir?
A.F.Ö.- Dünya genelinde biyoteknolojik ilaçların yüzdesinin giderek hızlı bir biçimde arttığını, pazar paylarının yükseldiğini ve gelecekte daha yüksek pay alacağını görmekteyiz.
Küçük kimyasal moleküllerle hazırlanan konvansiyonel ilaçlarda yeni ilaç buluş hızı çok yavaşlamıştır. Kimyasal moleküllerin ilaç olabilmesi için gerekli süre çok uzundur. Bu ilaçların kliniğe gidene kadar keşif, klinik öncesi ve optimizasyon aşamaları yaklaşık 5-7 yıl almaktadır, sürecin sonuçlanması 10-12 yıl sürmektedir. Son zamanlarda bu alandaki en önemli buluşlar, kinaz inhibitörleri yapısındaki antikanser ilaçlar ve nükleotit analoğu antiviral ilaçlardır. Buna karşı biyolojik ilaçların geliştirilmesi ve üretimi, gereken alt yapı sağlandıktan sonra daha hızlı olabilmektedir. Hedefe özgüllükleri yüksek olduğundan etkililikte başarı yüksektir ve güvenlilikte ise hedef-dışı etki olasılığı azdır, küçük moleküller hedef dışını daha fazla etkileyebilmektedir. Faz I’den ruhsata kadar geçen süre küçük moleküllere göre daha hızlı olabilmektedir.
Milli ve kendi molekülümüz çalışmalarında konvansiyonel ilaçta yeni molekül keşfi çok zorlu ve sonu kayıpla bitebilecek riskli bir hedef olacaktır. Ancak, bu alanda bu pandemi dönemimde de görüldüğü gibi yeniden amaçlandırma ile veya tersine mühendislikle klinik açıdan güvenlilikle ilgili bazı bilgilerin mevcut olduğu moleküllerle patentli, yenilikçi marka ürünler geliştirmek doğru bir yol olacaktır.
Milli ve kendi molekülümüz hedefinde biyoteknolojik ilacı öncelendirmek veya hızlandırmak doğru bir seçenek olacaktır.
Biyolojik moleküllerde eldeki genomik ve proteomik veriler ışığında çok fazla sayıda yeni ilaç keşfi mümkündür. Örneğin; son 10 yılda çalışılmakta olan monoklonal antikor yapıdaki ilaç sayısı 600’ler civarındadır. Biyolojik ilaçlarda fazla ve hızlı buluş şansı ve birden fazla hedefi etkileyebilecek şekilde yeni tasarımların yapılabilmesi gibi üstünlükler bulunmaktadır. Bu arada patent süresi biten biyolojik ürünlerin biyobenzerlerini yerli üretme önceliği de devam etmelidir.
W- Biyoteknolojinin ekosistem üzerine etkisini yorumlar mısınız?
A.F.Ö.- Ekosistem canlı ve cansız sistemlerin etkileşimi ile oluşan ve süreklilik gösteren bir düzeni tanımlamaktadır.
Ekosistem üzerinde biyoteknolojinin hem olumlu hem de olumsuz etkileri olabilmektedir.
Kendi uzmanlık alanım açısından olumlu etkileri arasında; tedavisi mümkün olmayan veya nadir hastalıklarda ilaç ve tedavi olanaklarının bulunması, daha önce canlı kaynaklardan çok düşük miktarda ve kontamine şekilde üretilebilen ilaçların yüksek verimde ve ileri saflıkta üretilebilmesi yoluyla büyük kitlelere ulaşabilmesi, yeni ilaç ve aşıların daha hızlı ve verimli üretilebilmesini sayabilirim. Alanım dışındaki olumlu etkilere, kıtlık ve açlık gibi dünyayı tehdit eden durumlarda kuraklığa ve bozunmalara dayanıklı, verimi yüksek tarım ürünlerinin üretilebilmesi ve daha ucuz olarak daha geniş kitlelere ulaşabilmesi, kirlenen su kaynaklarının genetiği değiştirilmiş organizmalarla temizlenebilmesi, dünyayı tehdit eden atık sorununun çözümü için yöntemler bulunması, biyoyakıtlar gibi yeni enerji kaynakları yaratılması, eti-sütü bol veya sütünde protein ilaç üreten transgenik hayvanların geliştirilmesi gibi halihazırda uygulanmakta olan örnekleri verebilirim. Ancak olumsuz ve endişe yaratan etkileri de gözardı etmememiz gerekir. Bunların en başında genetiği değiştirlmiş organizmaların doğal alanlara kaçması, biyoçeşitliliğin azalması ve buna bağlı olarak ekolojik dengenin bozulması olarak görülmektedir. Ayrıca biyoteknolojinin kötü amaçlarla biyolojik silah ve öjeni hedefine yönelik kullanılabilmesi olasılığı yasak olmasına karşın endişe yaratmaktadır.
W- “biyoetik” ne derece önemlidir. Görüşlerinizi alabilirmiyiz ?
A.F.Ö.- Biyoetik veya canlı etiği doğadaki tüm canlıları ve yaşamsal her alanı ilgilendirdiği için çok önemlidir. Akademik açıdan biyoetik, sağlık alanında tıp, eczacılık, hemşirelik, biyomedikal ve çevre bilimleri gibi alanlarda araştırmaların etik açıdan değerlendirilmesi için hukuktan fazlası ile etkilenen çok disiplinli bir alandır. Sağlık alanı ile ilgili araştırmalarda özellikle ilaç alanında klinik öncesi hayvan ve klinik insan çalışmalarında hedefe yönelik olarak yapılabileceklerin neler olduğunu ve bunların sınırlarının belirlenmesini sağlar. Biyoetik kavramı içerisinde 19.10.2005 tarihinde Biyoetik ve İnsan Hakları Evrensel Bildirisi ile UNESCO tarafından insan hakları konusu ve etik kurulların gerekliliği vurgulanmıştır. Araştırmaların sınırları farklı kuruluşlar bünyesinde ve farklı araştırmalara yönelik olarak oluşturulmuş etik kurullarca belirlenir. Biyoetiğin temel ilkeleri yararlı olma, zarar vermeme, özerklik ve adalet olarak bilinir ve bu ilkeler canlılarla ilgili tüm araştırmalarda çok önemlidir.
W- Sevgili Hocam son olarak Eczacılık Eğitiminde “Farmasotik Biyoteknoloji”nin önemini alabilir miyiz?
A.F.Ö.- Farmasötik Biyoteknoloji, biyoteknoloji ürünü ilaçların, aşıların ve tanı malzemelerinin geliştirilmesi, karakterizasyonu, üretimi, ruhsatlandırılması, patentlenmesi ve bunlara ilişkin yasal düzenlemeler ile ilgili tüm bilimsel ve teknik konuları kapsayan, yeni sayılabilecek ancak çok hızlı gelişen bir alandır.
Biyolojik/ biyoteknolojik ilaçların öneminin çok hızla artması ve biyoteknolojik tekniklerin modern tıp ve yaşam bilimlerine etkisi farmasötik biyoteknolojiyi eczacılık alanında en önemli eğitim dallarından birisi durumuna getirmiştir. 1990’ların başından beri ülkemizde ve diğer ülkelerde eczacılık fakültelerinde eğitim programları oluşturulmuştur. Eczacıların çalışma alanları akademi, hastane eczanesi, ilaç endüstrisi, serbest eczane, sağlık bakanlığı, sosyal güvenlik kurumu, patent ve marka ofisi gibi kamu kurumları olabilir ve bunların hangisinde çalışırlarsa çalışsınlar biyoteknoloji ürünü farmasötiklerin üretiminden, saklanmasına, dağıtımına ve uygulanmasına kadar her aşamasında bilgi sahibi olmaları gerekmektedir. Biyoteknoloji ürünlerinin pazardaki sayısı yüzlercedir ve yüzlercesi de klinikte faz çalışmalarındadır. Şu anda biyoteknoloji ürünlerinin çok büyük bir kısmı peptit-protein yapıdaki ilaçlar, monoklonal antikorlar ve bunların ikinci, üçüncü kuşak analogları veya konjugatlarıdır. Genellikle nadir hastalıklara yönelik olarak geliştirilen nusinersen örneğindeki gibi gibi sentetik oligonükleotitler, birkaç gen tedavisi ürünü ve iki CAR-T hücre tedavisi onaylanarak kullanılmaya başlamıştır. Bu ürünler çoğaldıkça eczacılık eğitiminde farmasötik biyoteknolojinin önemi giderek daha da artmaktadır.
W- Sayın Hocam bizimle paylaştığınız değerli görüşleriz için çok teşekkür ederiz. Görüşlerinizin biyoteknolojide çalışmalarımızın hızlanması , diğer ülkelerle arasındaki mesafeyi kapatması gereken günümüzde bize yol gösterici olmalarını dileriz.
