Prof. Dr. Levent Öner
Hacettepe Üniversitesi, Eczacılık Fakültesi
Farmasötik Teknoloji Anabilim Dalı
“Ülkemizin İlaç Ar-Ge Çalışmalarındaki İnovasyon Durumu” başlıklı yazımdaki (1) “patent korumasında olan yenilikçi/referans ürünün patentini ihlal etmeden geliştirilen jenerik üründe (patent ile koruma altına alınmış olsa da) inovasyon nasıl değerlendirilir? İyileştirme ve değer katma kavramları inovasyonun ana bileşenleri olduğu için, geliştirilen ürünün referans üründen herhangi bir üstünlüğü yoksa ve iyileştirme gerçekleştirilmemişse ürünü inovatif olarak değerlendirmek mümkün müdür?” sorularını Avrupa İlaç Ajansı’nın (EMA, European Medicine Agency) jenerik ürün açıklamalarına dayanarak yanıtlamak uygun olacaktır. EMA’ya göre jenerik ilaç, yenilikçi/referans ilaçla aynı (eşdeğer) olacak şekilde geliştirilmiş ilaçtır. Jenerik ilaç referans ilaçla aynı etkin maddeyi/maddeleri içerir, aynı hastalığı/hastalıkları tedavi etmek için aynı doz(lar)da kullanılır (2), ancak ilacın adı, etkin olmayan bileşenleri, görünümü ve ambalajı farklı olabilir. Dolayısı ile yukarıdaki sorunun yanıtı, geliştirilen jenerik ürün, formülasyon patenti ile koruma altına alınmış olsa bile, inovasyon kapsamında değerlendirilemeyeceği şeklindedir.
Önceki yazımın devamı olan bu yazımda ise, jenerik ilaç şirketleri ilaç geliştirme sürecinde nasıl bir strateji izleyebilir? ve öncelikleri ne olmalıdır? soruları küresel jenerik üreticilerin ve bazı ülkelerdeki ilaç şirketlerinin izledikleri yöntemler dikkate alınarak yanıtlanacaktır.
Stratejik olarak;
- Bilinen etkin madde içeren yeni ilaçların,
- Özellikli veya özel ilaçların (speciality drugs),
- Kompleks jeneriklerin
- Yetim ilaçların (orphan drugs)
geliştirilmesi, bu ürünlerin ulusal ve uluslararası pazarlara sunulması ile jenerik şirketlerin, jenerik rekabeti aşması, daha fazla gelir elde ederek Ar-Ge harcamalarına daha fazla bütçe ayırmaları mümkün olacaktır.
Pandemi sürecine bağlı olarak ilaçla ilgili tüm paydaşların ciddi sıkıntılar yaşadığı günümüzde, özellikle jenerik ilaç şirketlerinin yakın gelecek için, daha az zaman harcayarak uygun maliyetli araştırmalarla ürün geliştirmesine ilişkin değerlendirmeler aşağıda belirtilmiştir. Ülkemizdeki büyük ölçekli jenerik şirketlerin, ürün geliştirme sürecinde bu stratejilerden bazılarını uyguladıkları, piyasaya sunmuş oldukları ürünlerden anlaşılmaktadır.
BİLİNEN ETKİN MADDE İÇEREN YENİ İLAÇ GELİŞTİRİLMESİ;
Yeni etkin madde içeren yenilikçi/referans bir ilacın geliştirilmesi ve insan sağlığında kullanıma sunulması 10-15 yıl sürmekte, maliyeti ise en az 1.3 milyar doları bulabilmektedir. Yeni bir molekülün ilaç olarak geliştirilmesinde, hayvan deneylerini içeren klinik öncesi dönem ve insanlarda yapılan klinik çalışmaların başarı oranı yaklaşık %2’dir (3,4). Yeni etkin madde içeren yeni ilaçların geliştirme sürecinde klinik denemeler sırasındaki ilaç güvenliği ile ilgili endişeler, süresi dolan patentler ve artan rekabet dahil olmak üzere çok çeşitli zorluklar bulunmaktadır. Yeni etkin madde içeren ilaçların geliştirilmesinin önündeki zorluklar, ilaç sektörünün daha az maliyetli ve ilaç geliştirme sırasında güvenlilik açısından daha az riskli yöntemlere yönelmesini sağlamıştır. Bu da bilinen ilaçların yeni bir endikasyon ya da formülasyon için geliştirilmelerini cazip bir yöntem olarak ortaya çıkarmaktadır. Bu yaklaşım yeniden amaçlandırma (repurposing) olarak tanımlanmaktadır. Yeniden amaçlandırma yöntemleri karşımıza genellikle yeniden konumlandırma (repositioning) ve yeniden formülasyon (reformulation) olarak çıkmaktadır. İlaçların yeniden konumlandırılması, bir veya daha fazla endikasyon için onaylanmış bir ilaca yeni bir endikasyon bulma süreci olarak da tanımlanmaktadır (4,5). Bilinen etkin maddeleri kullanarak yeni ilaç geliştirme süreci ilaç otoriteleri tarafından önceden kabul edilen ve onay verilen verilere dayandığından ve büyük çoğunlukla etkin madde onaylanmış olduğundan, ilaçla ilgili araştırmaların kapsamı daha azdır, bu yöntemde daha az klinik öncesi ve klinik çalışma yeterli olmaktadır. Araştırılan ilaçta, yeni endikasyon için gerekli yitilik (strength), referans ilacın halihazırda kullanılan endikasyonu için uygulanan yitiliğine eşit veya daha düşükse, klinik öncesi testler ve güvenlilik değerlendirmeleri yapılmayabilir. Yeniden amaçlandırılan ilaç molekülünün klinik öncesi modellerde ve insanlarda erken aşama denemelerinde yeterince güvenli olduklarını kanıtlamış olmaları, sonraki etkililik ve güvenlilik çalışmalarında başarısız olma olasılıklarını düşürmektedir (6-8). Bu yöntemde maliyetler ve riskler azalır, ilacın hastalara ulaştırılma süresi kısalır, mevcut ürünler rekabetten korunur, patent koruma süreleri uzatılabilir. Bu gerekçelerle hâlihazırda bilinen ilaçlar için yeni bir formülasyon veya endikasyon geliştirmek, ilaç şirketleri için çekici bir strateji olarak kabul edilmektedir.
FDA’nın 505 (b)(2) başvurusu kapsamında değerlendirdiği, genellikle bilinen etkin maddelerin kullanıldığı yeni ilaç geliştirme ile ilgili durumlar (9);
Dozaj şekli: Katı bir oral dozaj şeklinden transdermal bir yamaya geçiş gibi dozaj şekli değişikliği
Yitilik: Daha düşük veya daha yüksek yitilikte ilaç geliştirilmesi.
Uygulama yolu: İntravenöz yolla kullanılan ürünün intratekal yolla kullanımı gibi bir uygulama yolu değişikliği.
Kombine üründeki etkin bileşenin değiştirilmesi: Onaylanmış bir kombine ürününün etkin bileşenlerinden birinin daha önce onaylanmış veya onaylanmamış başka bir etkin bileşenle değiştirilmesi.
505(b)(2) maddesi uyarınca bilinen etkin maddelerle yeni ilaç geliştirmesine ilişkin kabul edilebilecek durumlar aşağıda örneklendirilmiştir (9).
Formülasyon: Yapılan araştırma ve geliştirme çalışmaları jenerik başvuru kapsamının ötesindedir, referans ilaçtan farklı nitelik ve nicelikte yardımcı madde(ler) içeren ilaç geliştirme süreci.
Dozlama rejimi: Günde iki defadan günde bir defaya geçiş gibi yeni bir dozlama rejimi uygulaması.
Etkin madde: Aynı etkin kısmı içeren farklı tuz, ester, kompleks, şelat, klatrat, rasemat veya enantiyomer gibi etkin madde değişiklikleri.
Yeni moleküler yapı: Onaylanmış bir ilacın ön ilacı veya onaylanmış bir ilacın etkin metabolitinin kullanılması ile geliştirme çalışmaları.
Kombine ürün: Daha önce ayrı ayrı onaylanmış etkin madde bileşenlerini içeren yeni bir kombine ürün geliştirme çalışmaları.
Endikasyon: Daha önce onaylanmamış bir endikasyon için yapılan araştırma ve geliştirme çalışmaları
Yeniden konumlandırma, mevcut bir ilacın yeni bir terapötik alanda kullanımını ifade ederken, reformülasyon, mevcut bir ilacı farklı bir formülasyonla geliştirmeyi ifade eder. Bu iki kavram birarada da kullanılmaktadır. Yeniden konumlandırmanın reformülasyon ile sağlandığı durumlar sıklıkla karşımıza çıkmaktadır. Bilinen etkin maddeyi içeren ilacın yeni uygulama yolu ve yeni farmasötik şekli, yeni bir terapötik kullanım için geliştirilebilir. Bu durumda geliştirilen ilaç yeniden konumlandırılmış ve reformüle edilmiş ilaç olarak nitelenebilir. Bunların yanında hali hazırda kullanımı olan iki farklı ilacın bir araya getirilmesi ile oluşturulan kombine ürünler de yeniden amaçlandırma başlığı altında değerlendirilebilmektedir (4,6,7,10). İlaçların başlangıçtaki geliştirme sürecinde, daha fazla hastayı ilgilendiren bir endikasyon üzerinde durulur, klinik çalışma süresinin uzaması sınırlı olan patent koruması süresinden yararlanımı kısaltır. Bu nedenlerden dolayı ilaç otoritelerince onaylanmış bir ilacın; farklı endikasyonlar, farklı veriliş yolları, farklı dozaj şekli açısından geliştirilmesi ayrıca farklı hasta grupları için uygulanmasına yönelik çalışmalar büyük öneme sahiptir. Nadir hastalıkların (rare diseases) tedavisinde kullanılan yetim ilaçların (orphan drug) geliştirilmesinde de çoğunlukla bilinen moleküller kullanılmaktadır (11). Covid-19 hastalığı sürecinde ülkemizde de yaygın olarak kullanılan ilaçlardan bazıları, yeniden konumlandırılan ilaçlar arasındaki en güncel örneklerdir (12,13).
İlaç geliştirme stratejilerinin tümünde olduğu gibi, bilinen etkin maddeleri kullanarak ilaç geliştirme süreci de dikkatli bir değerlendirme ve planlama gerektirir. İlaç geliştirme programı için hangi sürecin uygun olacağının belirlenmesi kolay değildir. İlacın geliştirilmesi ve ticarileştirilmesi sürecinde fikri mülkiyet haklarının açıklığa kavuşturulması, referans ürün seçimi, literatür bilgisi, ilaçla ilgili otoritelerin yaklaşımı ve diğer kaynaklardan elde edilen verilerin eksiksiz değerlendirilmesi oldukça önemlidir. Bilinen etkin maddelerle yeni ilaç geliştirme sürecinde zamandan ve maliyetten tasarruf edebilir, ancak yapılması gereken araştırma ve geliştirme çalışmaları oldukça kapsamlıdır. Bu süreçte ilacın çözünmesi, absorpsiyonu, dağılımı, metabolizması ve eliminasyonu ile ilgili özellikleri ve klinik farmakolojik, biyolojik ve biyofarmasötik özellikleri tam olarak aydınlatılmalıdır. Araştırmalar sonucunda akılcı bir formülasyon tasarımı geliştirilmeli, ilaç endikasyonu, dozlama rejimi, hasta popülasyonu, uygulama yolu ve patent stratejisi gibi ilaçla ilgili hedefler belirlenmelidir (14).
İlaçların yeniden konumlandırılması, sağladıkları yararlardan dolayı son yıllarda çok önemli ivme kazanmıştır. Özellikle Amerika Birleşik Devletleri’nde yeni molekül keşfinde yaşanan zorluklar nedeniyle oldukça yaygın olarak uygulanmaktadır. Bazı ilaç şirketleri Ar-Ge çalışmalarını bu alana yönlendirmiştir. FDA tarafından onaylanmış ilaçların ve biyolojiklerin yaklaşık %30’unun, yeniden konumlandırılmış ilaçlar olduğu belirtilmektedir, yeniden amaçlandırılan ilaçlar şu anda ilaç endüstrisinin yıllık gelirinin yaklaşık %25’ini oluşturmaktadır (15, 16).
İlaç şirketlerinin Ar-Ge çalışmalarını teşvik etmek için iki korumanın ön plana çıktığını bunlardan birincisinin patent koruması ikincisinin de veri imtiyazı olduğunu daha önceki yazımda belirtmiştim (1). İlaçların gerek yeniden konumlandırılması gerekse reformülasyonu, jenerik ilaç geliştirme sürecinden daha maliyetli ve zaman alan süreçlerdir. Bu nedenle bu yeniliklere kaynak ve zaman ayırabilmeleri için ilaç şirketleri, buluşlarının korunmasını isterler. Buluş; yeniyse ve tekniğin bilinen durumunu aşıyorsa (buluş basamağı varsa) patent koruması bu süreçte çok yaygın olarak uygulanmaktadır. Korumanın süresini uzatan, patent terminolojisinde patent evergreening (patentin yeşillenmesi, yenilenmesi) veya yaşam döngüsü yönetimi şeklinde de ifade edilen süreçlerle üretilen ürünlerin geliştirilmesi hem yenilikçi/referans hem de jenerik ilaç şirketleri için oldukça önemlidir (17,18). ABD’de bilinen ilaçla ilgili olarak geliştirilen yeni ilaçlara ilişkin ruhsat başvurularında, üründeki değişikliğin içeriğine ve FDA tarafından onaylanması gereken klinik çalışmalara bağlı olarak ürün piyasaya verildikten sonra 3-5 yıllık veri imtiyazı, yetim ilaçlar için ise 7 yıllık veri imtiyazı verilmektedir. EMA ise hibrit ilaçlar için en fazla bir yıl veri imtiyazı, yetim ilaçlar için 10 yıl pazar koruması sunmaktadır. Yetim ilaçlarda ek olarak çocuklarda kullanım ile ilgili araştırma planı sunulması durumunda ise, koruma 12 yıla kadar çıkmaktadır (5,7,19). Ülkemizde sadece yeni etkin maddelerle ilişkili olarak belirli kriterlerin sağlanması koşulu ile 6 yıl veri imtiyazı bulunmaktadır. Yetim ilaçlar, yeniden konumlandırılmış ilaçlar, reformüle edilmiş ilaçlar, çocuklarda kullanılacak ürünler ve piyasaya sunulan ilk jenerikler için ülkemizde ayrı bir imtiyaz uygulanmamaktadır (20).
Çin Ulusal Tıbbi Ürünler İdaresi (China’s National Medical Products Administration,“NMPA”) çocuklarda kullanılacak ilaçlar ve yetim ilaçlar için veri imtiyazı düzenlemesi ile piyasaya sunulacak ilk jenerikler için imtiyaz düzenlemelerini içeren yasa hazırlıklarını tamamlamıştır, Çin Halk Cumhuriyeti’nin izlemekte olduğu olduğu bu stratejinin ülkemizde de uygulanabilirliği, üstünlükler ve sakıncalar yönünden konu ile ilgili paydaşlar tarafından ayrıntılı olarak tartışılmalıdır (21,22).
İlaçların yeniden konumlandırılmasına ilişkin ilk örnek, 1920’lerde tesadüfi gözlemler sonucunda bulunmuştur. Tarihçesini dikkate aldığımızda yaklaşık bir yüzyıldan beri varolan bu süreç günümüzde hipotez odaklı yeni yöntemler ile sürdürülmektedir. Bu yaklaşımla yeniden amaçlandırılan en başarılı ve en iyi bilinen ilaçlardan bazıları asetilsalisilik asit, talidomid, sildenafil, minoksidil, valproik asit, metotreksat, lacosamid ve aripiprazol’dür. (14,16,23). Reformülasyon ve yeniden konumlandırma için en iyi örneklerden birisi de metilfenidat’tır. Metilfenidat ilk olarak 1944 yılında sentezlenmiş, Ciba (şimdiki adı Novartis) şirketi tarafından 1955 yılında ABD’de çocuklarda hiperaktivite ve dikkat eksikliği tedavisinde kullanılmak üzere ruhsatlandırılmıştır. Metilfenidat, yıllar boyunca çok sayıda patentli formülasyonları geliştirilerek yeni formülasyonları oluşturulan, yeşillendirme (evergreening) veya ürün yaşam döngüsü yönetimi stratejilerinin uygulandığı, bu alandaki önemli örneklerden birisidir. Metilfenidat 2020’de 15 milyondan fazla reçete ile Amerika Birleşik Devletleri’nde en sık reçetelenen 41. ilaç olmuştur (24,25). 1944 yılında sentezlenen metilfenidatın 2031-2032 yıllarında sona erecek formülasyon patentleri bulunmaktadır.
ÖZELLİKLİ İLAÇLAR
Yüksek maliyetli, yüksek karmaşıklık gösteren, hasta eğitimi, hasta izleme, hasta ve/veya hasta bakıcısı ile kapsamlı eşgüdüm, özel kullanım ve izleme gerektiren (yüksek temas, high touch) kronik veya özgül bir hastalığı tedavi etmek için kullanılan özellikli farmasötiklerdir. Özellikli ilaçlar ağız yolu ile, enjeksiyon, infüzyon, inhalasyon veya diğer yollarla uygulanabilir. Büyük çoğunluğu biyolojiktir, kronik tedavide, hayatı tehdit eden durumlarda kullanılır (26-29).
Bir ilacın özellikli kabul edilmesi için aşağıdaki etkenler göz önünde bulundurulur;
- Farmasötik ürünün karmaşık, kronik veya nadir bir durumun tedavisi için reçetelendirilmesi.
- Farmasötik ürünün maliyetinin yüksek olması.
- Farmasötik ürünün kullanımı sürecinde izleme gerektirmesi, hasta ve/veya hasta bakıcısının ilaç kullanım sürecinde eğitimi, uygulama sürecinde klinik gözetim gerektirmesi.
Özellikli bir ilaç yukarıdaki özelliklerin tamamına veya büyük çoğunluğuna sahip olmayabilir veya ilacın bu özelliklerden herhangi birini taşıması farmasötik ürünün özellikli ilaç olarak kabul edilmesi anlamına gelmez. Özellikli ilaç yenilikçi/referans ilaç veya jenerik ilaç olabilir.
Özellikli ilaçların standart bir tanımı bulunmamaktadır, genellikle üretimi zor olan, özel kullanım veya uygulama gerektiren, hepatit, kanser, multipl skleroz, romatoid artrit gibi kronik hastalık grubunu hedef alan, yüksek maliyetli ve çok pahalı ilaçlar olarak tanımlanabilirler. Amerika Birleşik Devletleri’nde, sağlık sigortası programını yönetmek için eyalet hükümetleriyle birlikte çalışan federal sigorta servisleri (Centers for Medicare and Medicaid Services, CMS), özellikli bir ilacın, aylık minimum maliyetini 670 USD olarak belirtmektedir, bazı tedavilerde ise maliyet, birkaç bin dolara veya daha da yüksek rakamlara ulaşmaktadır. Biyolojik ve biyobenzer ilaçlar da bu gruba dahildir (26-29).
Özellikli jenerik ilaçların, yüksek getirileri yanında geliştirilme sürecinde oldukça yüksek riskler bulunmaktadır. Gelecek yıllarda getirisi daha da yüksek olacak bu ilaçlara jenerik üreticiler ilgi göstermekte ancak, üretim altyapısı ve araştırmacı kritik kütlesinin az olması nedeniyle az sayıda şirketin aktif rol oynayacağı beklenmektedir. Özellikli jenerik ilaçların üretiminde kritik parametrelerden birisi de etkin madde temini ve tedarik zincirinin sürekliliğidir. Günümüzde oldukça az şirketin ürettiği özellikli jenerikler karlılıkları nedeniyle, jenerik ilaç sektörünün büyümesine önemli katkıda bulunabilir, hatta ileriye dönük başlıca yollardan birisi olarak iddia edilmektedir.
KOMPLEKS JENERİKLER
ABD’de jenerik ilaç programının sağlam bir mali temele dayanması ve hastaların güvenilir, yüksek kaliteli ve uygun fiyatlı jenerik ilaçlara erişimin sağlanması için yasal düzenlemeler yapılmış, “Jenerik İlaç Kullanıcı (Başvuru Sahibi) Ücret Değişiklikleri (The Generic Drug User Fee Amendments, GDUFA)” düzenlemesinde kompleks jenerik ilaçlar aşağıdaki gibi ifade edilmiştir (30,31).
• Aşağıdaki özellikleri taşıyan bir ürün
Kompleks etkin bileşen(ler) (örneğin, peptitler, polimerik bileşikler, etkin maddelerin
kompleksleri, doğal kaynaklı bileşenler)
Kompleks formülasyonlar (örneğin, lipozomlar, kolloidler)
• Kompleks dağıtım yolu (örneğin, dermatolojik ürünler ve kompleks göz preparatları gibi lokal olarak etkili ilaçlar ve süspansiyonlar, emülsiyonlar veya jeller olarak formüle edilen kulağa uygulanan dozaj şekilleri)
• Kompleks dozaj şekli (örneğin; transdermal preparatlar, ölçülü doz inhalerler, uzatılmış salım sağlayan parenteral preparatlar)
• Kompleks ilaç-cihaz kombinasyon ürünleri (örneğin, otoenjektörler, ölçülü doz inhalerler);
• Ruhsatlandırma sürecinde veya olası alternatif yaklaşımlarda karmaşıklık veya belirsizlikler olan diğer ilaçlar (erken evrede bilimsel çözümler yararlı olabilir).
FDA ve EMA, kompleks jenerik ve hibrit (genellikle kompleks jenerikler için EMA’daki yaklaşım) ilaçlarda uyumu sağlamak, paralel bilimsel öneriler vermek için bir pilot program oluşturarak iş birliği yapma kararı almıştır. Program resmi olarak 15 Eylül 2021’de başlatılmış ve bu program aracılığıyla FDA ve EMA, “hibrit/kompleks” jenerik ürünlerin geliştirme aşamasında, bilimsel görüş ve önerilerini başvuranlarla ortaklaşa paylaşacaklarını bildirmişlerdir (32,33).
Kompleks jenerikler, FDA tarafından, kompleks bir etkin madde, formülasyon, dağıtım yolu, dozaj şekli veya uygulama yöntemine sahip ürünler olarak tanımlanır. Bu ürünlerin geliştirilmesinde, ürünün özelliklerine bağlı olarak farklı ve ciddi sorunlar olabilir. Örneğin, kuru toz inhaler ürünlerin partikül büyüklükleri ve nanotaşıyıcılarda doğru hedeflendirme başlıca sorunlardır. EMA düzenlemelerinde çoğunlukla kompleks jeneriklerle aynı kapsamda ele alınan Hibrit ilaçlar, hem referans ürünle yapılan karşılaştırma çalışmalarından hem de klinik deneylerden elde edilen yeni verileri gerektiren ilaç ürünleridir (32,33). Örneğin farklı bir yitilikte, farklı uygulama yolu ile uygulanan ilaçlarda veya referans üründen farklı endikasyonda geliştirilen ilaçlarda üretici özgün verilerini sunmak zorundadır. Birçok kompleks jenerik ilacın geliştirme sürecinde henüz netleşmiş bir rehber bulunmadığından, bu kapsamdaki ilaçları geliştirmek isteyen şirketlerin ilaç otoritelerinden ek rehberlik hizmetine gereksinimleri bulunmaktadır. FDA, kompleks jenerik ilaç ürünlerinin pazara çıkışını kolaylaştırmak için bazı adımlar atmıştır, ancak konu ile ilgili olarak önemli boşluklar bulunmakta, bunun için ek rehberlere gereksinim duyulmaktadır.
Uluslararası bakış açısıyla, hem jenerik hem de kompleks jenerik ilaçlar için uyumlaştırma çabaları yetersizdir. Uluslararası Uyum Konseyi (ICH) daha çok yeni ilaçların geliştirilmesiyle ilgili konulara odaklanmıştır, kompleks jenerikler hakkında bilgi ise yetersizdir. ICH, kısa süre önce, hemen salım sağlayan katı oral dozaj şekilleri için M13A rehberini (biyoeşdeğerlik) yayımlamıştır (34). Tüm bu değerlendirmeler ışığında ülkemizde de TİTCK’nun kompleks jenerik/hibrit ilaç geliştirmek isteyen şirketlerin geliştirme sürecindeki sorularına yanıtlar ve tavsiyeler vermesi oldukça önemlidir.
YETİM İLAÇLAR
Nadir hastalıklar, hayatı tehdit eden ve engellilikle sonuçlanan durumlara neden olan hastalıklardır. Avrupa’da 2.000 kişiden 1 kişi veya daha azını, ABD’de ise 200.000 kişiden 1 kişi veya daha azını etkileyen hastalıklar nadir hastalık olarak kabul edilmektedir. Nadir hastalık olarak nitelenen 7000 civarında hastalık bulunmaktadır. Ülkemizde bu hastalıkların önemli bir kısmını kalıtsal (genetik) hastalıklar oluşturmaktadır ve çoğunluğu çocukluk çağı hastalıklarıdır. Kalıtsal hastalıkların yanı sıra bazı kanser türleri ve enfeksiyon hastalıkları da nadir hastalık olarak tanımlanmaktadır. Nadir hastalıklar tüm dünyada genel nüfusun yüzde 7’sini etkilemekte, yaklaşık 350 milyon hastanın bulunduğu, ülkemizde de yaklaşık 5 milyon civarında insanın nadir hastalığı olduğu tahmin edilmektedir. Nadir hastalıkların tanısı, önlenmesi ya da tedavisi için kullanılan tıbbi ürünler ise yetim ilaçlar olarak adlandırılmaktadır (11,35,36). Yetim ilaçların Ar-Ge süreçleri ve mevcut az sayıda hasta ile yapılması gereken klinik çalışmaları, uzun süren ve yüksek maliyetli çalışmalardır (11,35). Ülkemizde yasalarla belirlenmiş yetim ilaç statüsü bulunmamaktadır ve gereksinim duyulan, ruhsatlı olmayan yetim ilaçlar Sağlık Bakanlığı izni ile yurtdışından ithal edilerek hastalara ulaştırılabilmektedir.
Günümüzde nadir hastalıkların tedavisi için geliştirilen yetim ilaçların önemli bir bölümünü biyoteknoloji ürünleri oluşturmaktadır. Ancak bilinen küçük moleküllü ilaçlar için de EMA ve FDA’da nadir hastalıklarda kullanılmak üzere ruhsat verilen ilaçlar mevcuttur. Ürün geliştirme maliyetlerinin yüksekliği, uygulanacak hasta sayısının az olması, Ar-Ge zorlukları, pazara arzda sınırlılık, nadir hastalıklar alanında bilinmeyenlerin fazla olması, yatırımın karşılanamaması gibi gerekçelerle yetim ilaçlar imtiyaz gerektirmektedir (Avrupa Birliğinde 10 yıl, ABD’de ise 7 yıl) (37,38). Ülkemizde özellikle üniversite hastanelerinde uzun süredir nadir hastalıklarla ilgili çalışmalar yapılmaktadır, ilaç şirketlerimizin de yetim ilaçlar bakımından deneyimi olan hekimler ve bilim insanları ile iş birliği yapması oldukça önemlidir.
Yukarıda ülkemizdeki jenerik Üreticilerin Ar-Ge çalışmaları için öncelikli ürün önerileri kısaca sunulmuştur. Önerilen ürün gruplarını kesin sınırlarla ayırmak mümkün değildir, örneğin nadir hastalıklarda kullanılan yetim ilaç veya kompleks jenerik bir ilaç, özellikli ilaç olarak değerlendirilebilir. Gerek yukarıda sunulan örneklerin, gerek yeni etkin madde içeren referans/yenilikçi ilaçların, gerekse kompleks ve özellikli olmayan jenerik ilaçların geliştirilme sürecinde, geliştireceğimiz ürünün niteliğine göre izlenmesi gereken stratejik yaklaşım genel başlıkları ile aşağıda belirtilmiştir (39,40).
- Hedef ürün profili; endüstriyel gelişim yol haritasını oluşturmak için geliştirilecek ürünün temel özelliklerinin tanımı.
- Pazar değerlendirmesi ve pazara erişim
- Geri ödeme
- Kimya, üretim, kontroller ve formülasyon ölçek büyütme stratejileri
- Klinik olmayan çalışmaların değerlendirilmesi; kanıta dayalı strateji için doğru modelin seçimi
- Klinik çalışmaları geliştirme stratejisi; tüm geliştirme planının en önemli bölümlerinden birisi.
- Yasal düzenleme stratejisi; TİTCK, EMA, FDA veya diğer ilaç otoriteleri ile etkileşim planının ve iletişim stratejisinin oluşturulması.
- Fikri haklar ve veri imtiyazı; patent ve marka yönetimi, veri imtiyazının ayrıntılı araştırılması
- Yaşam döngüsü yönetimi planı (lifecycle management plan); yeni endikasyon istemleri ve yeni formülasyonlar.
- Yüksek riskli ürünler için risk değerlendirme ve azaltma stratejileri (risk evaluation and mitigation strategies, REMS)düşünülmelidir.
Araştırmacılar, ürüne bağlı olarak, sürece ekleme veya çıkartma yapabilir, bir veya daha fazla adım ekleyebilir veya çıkartabilir.
İlaçla ilgili tüm paydaşların ortak sorularından birisi, “bilim insanları, COVID-19 için aşıları bir yıldan kısa sürede geliştirerek insanlığın kullanımına sunuyorsa, diğer ilaçları geliştirmek için neden çok daha uzun süreler gerekmekte?” “Bugün keşfedilen ve oldukça fazla umut vadeden bir kanser ilacı neden daha kısa bir sürede insan sağlığına sunulmasın?” Bu soruların yanıtı; ilacın kalitesi, güvenliliği ve etkililiği ile ilgili tüm araştırmalarda yasalara ve yönetmeliklere eksiksiz uymakla verilebilir. İlaçla ilgili olarak geliştirme sürecinde vazgeçilmesi mümkün olmayan katı kuralları uygulamaktan vazgeçmeden, gerek yenilikçi/referans, gerekse jenerik ilaç üreten şirketlerin son yıllarda önem verdikleri konulardan birisi de ilaç geliştirme süresini kısaltmaktır. Bu nedenle Ar-Ge’deki hız son derece önemli bir kavramdır, Ar-Ge’de ürün geliştirme hızını optimize edebilmek için öncelikle araştırıcı kritik kütlesinin ve yatırımların optimizasyonu gerekir. Hız açısından önemli olan diğer bir unsur da geleneksel insan kaynakları yönetimi yerine stratejik insan kaynakları yönetimini uygulamaktır.
Sonuç olarak;
Günümüzde rekabetin ve teknolojinin artan etkisiyle birlikte ilaç endüstrisinin yeni ilaçları piyasaya sunma, ürün kalitesini artırma, maliyeti azaltma, ürünü pazara ulaştırma süresini kısaltma gibi arayışları söz konusudur. İlaçta yeniden amaçlandırma, geleneksel ilaç geliştirme sürecinde yaşanan zorluklar nedeniyle ilaç şirketleri ve araştırmacılar tarafından ilgi duyulan bir alan olmuştur. Farklı formülasyon ve yeniden konumlandırma bilinen bir etkin madde için ilaç geliştirmede ana stratejilerdir. Ülkemizdeki büyük ölçekli yerli ilaç şirketleri; alt yapıları, araştırmacı kritik kütleleri ve Ar-Ge harcamalarına ayırdıkları pay dikkate alındığında evrimsel inovasyonla yeni ilaçlar geliştirebilirler. İlaç şirketlerimiz kompleks jenerikler ve özellikli ilaçların birçoğunu üretmektedir. Ancak şirketlerimiz etkin madde üretimindeki yetersizlik nedeniyle zayıf olan alandaki boşluğunu, biyolojik/biyoteknolojik-biyobenzer ilaçların akılcı seçimi ile doldurabilir. Bu ilaçlarda hücre bankalarından bitmiş ürüne farklı süreçlerle ilerlendiği için etkin maddede dışa bağımlılık söz konusu olmamakta, etkin madde ve bitmiş ürün baştan sona farklı aşamalarda, özgün işlemlerle elde edilmekte ve dışa bağımlılık, sözleşmeli üretim kuruluşu (CMO) ve sözleşmeli araştırma kuruluşu (CRO) gibi üretim ve araştırma organizasyonlarına devredilen işlemlerle olmaktadır. Geliştirme maliyeti çok yüksek olan bu ürünlerin seçiminde akılcı bir yol izlemek ve gerekirse iş birliği içerisinde bulunmak hem firmalarımızın ve hem de ülkemizin ekonomisi yönünden oldukça önemlidir.
KAYNAKLAR
1. Öner L., https://www.winally.com/ulkemizin-ilac-ar-ge-calismalarindaki-inovasyon-durumu/
2. https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/guideline-investigation-bioequivalence-rev1_en.pdf
3. Mullard A., $1.3 billion per drug? Nature Reviews Drug Discovery, 19, 226 (2020).
4. Xue H, Li J, Xie H, Wang Y. Review of drug repositioning approaches and resources, Int. J. Biol. Sci., 14, 1232–44, 2018.
5. Naylor S, Kauppi M, Schonfeld J.M. Therapeutic drug repurposing, repositioning and rescue: Part II: Business review. Drug Discovery World. 16, 57-72, 2015.
6. Murteira S, Millier A, Ghezaiel Z, Lamure M. Drug reformulations and repositioning in the pharmaceutical industry and their impact on market access: regulatory implications. J. Mark. Access. Heal. Policy., 2, 22813, 2014.
7. Talevi A, Bellera C.L. Challenges and opportunities with drug repurposing: finding strategies to find alternative uses of therapeutics. Expert Opinion on Drug Discovery, 15, 397-401, 2020.
8. Jourdan J-P, Bureau R, Rochais C, Dallemagne P. Drug repositioning: a brief overview. J. Pharm. Pharmacol. 72, 1145-,51, 2020.
9. https://www.fda.gov/media/72419/download
10. Chong C.R, Sullivan D.J. New uses for old drugs. Nature, 448, 645-6, 2007.
11. Dhir N, Jain A, Mahendru D, Prakash A, Medhi B. Drug Repurposing and Orphan Disease Therapeutics. In: Drug Repurposing – Hypothesis, Molecular Aspects and Therapeutic Applications. IntechOpen; 2020.
12. Shashank J, Agam V , Venugopal K , Pramod D, Anil D , Sagar B, Saiprasad P, Hanmant B, Real-World Experience with Favipiravir for the Treatment of Mild-to-Moderate COVID-19 in India, Pragmatic and Observational Research, 13, 33–41, 2022.
13. Manabe T, Kambayashi D, Akatsu H. Kudo K. Favipiravir for the treatment of patients with COVID-19: a systematic review and meta-analysis, BMC Infectious Diseases, 21,489, 1-13, 2021.
14. Venneti K.C, Nalavade R.S, Jha S.S, Akshay S, Jaokar T, Gattu N. Shangary S.K, Reformulation-Focused Life Cycle Management of the FDA-Approved Drugs. J. Biol. Today’s World, 9, 216, 2020.
15. Ashburn T., Thor K. Drug repositioning: identifying and developing new uses for existing drugs. Nat Rev Drug Discov 3, 673–683 (2004).
16. Rudrapal M., Khairnar S. J., Jadhav, A. G., 2020, ‘Drug Repurposing (DR): An Emerging Approach in Drug Discovery’, in F. A. Badria (ed.), Drug Repurposing – Hypothesis, Molecular Aspects and Therapeutic Applications, IntechOpen, London.
17. https://www.healthaffairs.org/doi/full/10.1377/hlthaff.2022.00374
18. Ellen ‘t Hoen, Protection of Clinical Test Data and Public Health: A Proposal to End the Stronghold of Data Exclusivity, Access to Medicines and Vaccines Implementing Flexibilities Under Intellectual Property Law, eds; Correa C.M. Hilty R.M. Springer, Cham.183-200, 2022.
19. https://www.ifpma.org/wp-content/uploads/2016/01/IFPMA_2011_Data_Exclusivity__En_Web.pdf
20. https://www.resmigazete.gov.tr/eskiler/2005/06/20050611-5.htm
21. Cheng W, Protection of Data in China: Seventeen Years after China’s WTO Accession, European Intellectual Property Review, 41,292-297, 2019.
22. https://www.gtlaw.com/en/insights/2022/7/china-on-the-move-proposed-pharmaceutical-regulations–reform-regulatory-landscape
23. Aggarwal S, Verma S.S, Aggarwal S, Gupta S.C. Drug repurposing for breast cancer therapy: Old weapon for new battle. Seminars in Cancer Biology, 68, 8-20, 2021.
24. https://clincalc.com/DrugStats/Drugs/Methylphenidate
25. https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/ob/search_product.cfm
26. https://www.lawinsider.com/dictionary/specialty-drug
27. https://www.pcmsavings.com/post/specialty-drugs-what-are-they-and-what-or-who-controls-costs
28. https://www.uofmhealth.org/conditions-treatments/specialty-pharmacy-services/specialty-medications-condition
29. Abbott K, Shao H, Shi L.; Policy options for addressing the high cost of specialty pharmaceuticals, Global Health Journal, 3, 79-83, 2019.
30. https://www.fda.gov/industry/fda-user-fee-programs/generic-drug-user-fee-amendments
31. https://www.fda.gov/media/153631/download
32. https://www.ema.europa.eu/en/documents/regulatory-procedural-guideline/pilot-programme-european-medicines-agency-food-drug-administration-parallel-scientific-advice-hybrid/complex-generic-products-general-principles_en.pdf
33. https://www.linkedin.com/pulse/fda-today-international-plan-accelerate-complex-drugs-alexander/?trk=articles_directory
34.https://database.ich.org/sites/default/files/ICH_M13A_Step2_draft_Guideline_2022_1125.pdf
35. Oliveira E. A. M. Lang K.L. Drug Repositioning: Concept, Classification, Methodology, and Importance in Rare/Orphans and Neglected Diseases, J. App. Pharm. Sci. 8, 157-165, 2018.
36. http://www.orpha.net/national/TR-TR/index/yetim-ila%C3%A7lar-hakk%C4%B1nda/
37. https://www.ema.europa.eu/en/human-regulatory/post-authorisation/orphan-medicines/market-exclusivity-orphan-medicines
38. https://www.fda.gov/media/92548/download
39.https://drugdevelopment.labcorp.com/content/dam/covance/assetLibrary/whitepapers/Regulatory-White-Paper-WPCDS029.pdf
40. https://credevo.com/articles/2020/08/25/clinical-development-strategy-why-does-your-clinical-trial-need-it/
Levent Öner
Hacettepe Üniversitesi’nden mezun olduktan sonra aynı üniversitede Bilim Uzmanlığı ve doktora yapmış, 1989 yılında Doçent, 1995 yılında Profesör olmuştur.
1989 yılında Wellcome Foundation PDL ve Londra Üniversitesi Eczacılık Fakültesi’nde misafir araştırıcı, 1991–1992 yıllarında, ABD’de Illinois Üniversitesi (Chicago), Eczacılık Fakültesi’nde nanotaşıyıcı sistem tasarımı üzerinde doktora sonrası araştırıcı olarak çalışmalar yapmıştır.
1993 yılında Hacettepe Üniversitesi, Eczacılık Fakültesi, Biyofarmasötik ve Farmakokinetik Bilim Dalı’nın ve Farmasötik ve Biyofarmasötik Bilimler Uygulama ve Araştırma Merkezi’nin (FATUM) kurucu başkanı olmuştur.
Biyoyararlanım ve Biyoeşdeğerlik Tespit ve Değerlendirme Komisyonu’nun kurucu üyesi olarak görev almıştır.
1997-1998 yılları arasında Hacettepe Üniversitesi, Eczacılık Fakültesi, Eczacılık Teknolojisi Bölüm Başkanı, 2018–2022 yılları arasında Farmasötik Teknoloji Anabilim Başkanı olarak idari görevler yapmıştır.
2000-2016 yılları arasında ilaç endüstrisinde Ar-Ge Laboratuvarının kurulması ve ürün geliştirilmesi süreçlerinde çok sayıda ilaç formülasyon geliştirme projesinin danışmanlığını yapmıştır.
Nanopartiküler ilaç taşıyıcı sistemler, nanokristaller, farmakokinetik, biyoyararlanım ve biyoeşdeğerlik, formülasyon tasarımı ve optimizasyonu, yapay sinir ağları başlıca araştırma alanlarıdır. Bu alanlarda yönettiği yüksek lisans ve doktora tezleri, tamamladığı projeleri, yayımladığı bilimsel makaleleri, kitap bölümleri ve bildirilerinin yanında, uluslararası onaylı 14 formülasyon patenti ve 30 patent başvurusu bulunmaktadır.
Halen H.Ü. Eczacılık Fakültesi, Farmasötik Teknoloji Anabilim Dalı öğretim üyeliği görevini sürdürmektedir.
