Bahçedeki yabani otlarda olduğu gibi, ortaya çıktıklarında vücuttaki kanser hücrelerinden tamamen kurtulmak zorlu bir iştir. Terapi veya ameliyatla önemli ölçüde azaltılsalar bile, sürekli genişlemeye amansız bir ihtiyaç duyarlar. Birkaç kanser hücresi bile sonunda sınırlarını aşacak ve yerel kaynaklarını tüketecek yeni koloniler oluşturabilir. Ayrıca, hoş karşılanmadıkları yerlere dolaşmaya eğilimlidirler ve uzak bölgelerde tespit edilmesi ve yok edilmesi daha da zor olabilen metastatik koloniler oluştururlar.

Kanser hücrelerinin neden bu kadar elverişsiz ortamlara ve büyüme koşullarına dayanabildiğinin bir açıklaması eski bir atasözüdür: Onları öldürmeyen şey onları güçlendirir.

Tümör oluşumunun en erken aşamasında, hatta kanser teşhis edilemeden önce, tek tek kanser hücreleri tipik olarak kendilerini büyümek için vücudun bir bölgesine bağlanmalarına yardımcı olan besinlerden, oksijenden veya yapışkan proteinlerden yoksun bir ortamda bulurlar. Çoğu kanser hücresi, bu tür zor koşullarla karşı karşıya kaldıklarında hızla ölürken, küçük bir yüzdesi uyum sağlayabilir ve sonunda kötü huylu hastalığa dönüşecek bir tümör kolonisi başlatma yeteneği kazanabilir.

Bizler  , bu mikroçevresel streslerin tümörün başlamasını ve ilerlemesini nasıl etkilediğini inceleyen araştırmacılarız . Yeni çalışmamızda , vücudun sert mikro ortamlarının belirli kanser hücrelerini izole olma stresinin üstesinden gelmeleri için zorlayabileceğini ve onları yeni tümör kolonileri başlatma ve oluşturma konusunda daha becerikli hale getirebileceğini bulduk. Üstelik bu kanser hücreleri, vücudun diğer bölgelerine metastaz yapmaya çalışırken veya kemoterapi veya cerrahi tedavi ile zorlandıktan sonra karşılaştıkları zorlu ve stresli koşullara daha da iyi uyum sağlayabilirler.

Pancreatic cancer cells upregulate LPAR4 in response to isolation stress to promote an ECM-enriched niche and support tumour initiation

İzolasyon stresinin üstesinden gelen kanser hücreleri

En ölümcül kanserlerden biri olan ve kemoterapiye direnciyle ünlü olan ve genellikle ameliyatla tedavi edilemeyen pankreas kanserine odaklandık . Pankreas hastalarının neredeyse %90’ı teşhisten sonraki beş yıl içinde kanserin nüksetmesine veya metastazına yenik düşecektir.

Hücreler, zayıf kan damarı oluşumu nedeniyle veya yakındaki kanser hücreleriyle temas kurmaktan fayda sağlayamadıkları için besinlerden veya oksijen kaynağından mahrum kaldıklarında, “ izolasyon stresi ” dediğimiz durumdan tümör oluşumunun nasıl etkilendiğini incelemek istedik . Kanser hücrelerinin bu durumlara nasıl tepki verdiğini incelemek için hücre kültürlerinde, farelerde ve hasta örneklerinde onları oksijen ve besinlerden mahrum bırakarak veya kemoterapötik ilaçlara maruz bırakarak farklı izolasyon stresi biçimleri oluşturduk. Daha sonra pankreas kanseri hücrelerinde hangi genlerin açılıp kapatıldığını ölçtük.

İzolasyon stresini taklit eden koşullarla mücadele eden pankreatik kanser hücrelerinin, yüzeylerinde stresli olmayan kanser hücrelerinin tipik olarak sahip olmadığı yeni bir reseptör kazandığını bulduk: lizofosfatidik asit reseptörü 4 veya LPAR4 , tümörün ilerlemesinde yer alan bir protein.

Kanser hücrelerini yüzeylerinde LPAR4 üretmeye zorladığımızda, izolasyon stres koşulları altında ortalama kanser hücrelerinden iki ila sekiz kat daha hızlı yeni tümör kolonileri oluşturabildiklerini gördük. Ayrıca kanser hücrelerinin stres altındayken LPAR4 kazanmasını engellemek, tümör kolonileri oluşturma yeteneklerini %80 ila %95 oranında azalttı. Bu bulgular, kanser hücrelerinin strese maruz kaldıklarında LPAR4 kazanma yeteneğinin, tümör başlangıcını desteklemek için hem gerekli hem de yeterli olduğunu göstermektedir.

LPAR4, tümörlerin oluşmasına nasıl yardımcı olur?

Ayrıca LPAR4’ün , kanser hücrelerine bir makromolekül ağı veya bir hücre dışı matris ağı üretme yeteneği vererek tümör başlangıcını elde etmelerine yardımcı olduğunu bulduk; LPAR4’e sahip kanser hücreleri, kendi matrislerinden bir hale üreterek, izolasyon streslerinden bir sığınak sağlayan kendi tümör destekleyici nişlerini oluşturmaya başlayabilir.

Bu hücre dışı matrisin önemli bir bileşeninin fibronektin olduğunu belirledik . Bu protein, hücrelerin yüzeyinde integrin adı verilen reseptörlere bağlandığında, tümör başlangıcını, stres toleransını ve kanserin ilerlemesini destekleyen yeni genlerin ekspresyonu ile sonuçlanan bir dizi olayı tetikler. Sonunda, diğer kanser hücreleri fibronektin açısından zengin matris ağına alınır ve yeni bir uydu tümör kolonisi oluşmaya başlar.

LPAR4’e sahip tümör hücrelerinin anında kendi tümör destekleyici matrislerini oluşturabileceği düşünüldüğünde, bu, LPAR4’ün tek tek tümör hücrelerinin izolasyon stres koşullarının üstesinden gelmesine ve kan dolaşımında, bağışıklık tepkilerinde yer alan lenfatik sistemde veya metastaz olarak uzak organlarda hayatta kalmasına izin verebileceğini düşündürür. .

Daha da önemlisi, izolasyon stresinin LPAR4’ü tetiklemenin tek yolu olmadığını bulduk. Pankreas kanseri hücrelerini, kanser hücrelerine baskı uygulamak için tasarlanmış kemoterapi ilaçlarına maruz bırakmak, kanser hücreleri üzerinde LPAR4 artışını da tetikler. Bu bulgu, bu tür tümör hücrelerinin ilaç direncini nasıl geliştirebileceğini açıklayabilir.

Kanser hücrelerini stres altında tutmak

Kanser hücrelerinin strese dayanıklı hale gelmesine izin veren olaylar dizisinin nasıl kesileceğini anlamak önemlidir çünkü bu, gelecekteki tedaviler için keşfedilecek yeni bir alan sağlar.

Ekibimiz şu anda, tümör hücrelerinin yüzeyindeki fibronektine bağlanan reseptörleri hedef alabilen ilaçlar da dahil olmak üzere, kanser hücrelerinin stres toleransı kazanmak için fibronektin matrisini kullanmasını önlemeye yönelik potansiyel stratejiler üzerinde çalışıyor. Kurucu ortaklarımızdan birinin şirketi tarafından geliştirilen bu ilaçlardan biri, yakında klinik deneylere girecek. Diğer stratejiler, kanser hücrelerinin stresi algıladıklarında LPAR4 kazanmalarını önlemeyi veya fibronektin matrisinin oluşumunu destekleyen sinyallere müdahale etmeyi içerir.

Pankreas kanseri teşhisi konan hastalar için cerrahi veya kemoterapinin etkinliğinin nasıl artırılacağını keşfetmeye yönelik acil bir ihtiyaç vardır. Bahçenizdeki yabani otlarla mücadele etmek gibi, bu, soruna aynı anda birden çok yönden saldırmayı gerektirebilir.

Bu makale  The Conversation’dan yeniden yayınlanmıştır. Creative Commons lisansı altında. Orijinal makaleyi okuyunuz

Yapay DNA kanseri öldürüyor!