Francis Crick Enstitüsü, UCL ve MSD’deki araştırmacılar, epilepsinin genetik türü için potansiyel bir tedavi hedefi belirlediler.
Gelişimsel ve epileptik ensefalopatiler, erken çocukluk döneminde başlayan, nadir görülen epilepsi türleridir. Genetik epilepsinin en yaygın türlerinden biri olan CDKL5 eksikliği bozukluğu (CDD), nöbetlere ve gelişim bozukluğuna neden olur. Bu bozukluk için henüz hastalığı hedef alan herhangi bir ilaç bulunmadığından, çocuklar şu anda jenerik antiepileptik ilaçlarla tedavi edilmektedir.
Araştırmacılar, Cdkl5 geninden yoksun fareleri incelediler ve CDKL5 enziminin hedefi olan proteinleri taramak için fosfoproteomik adı verilen bir teknik kullandılar.
Kalsiyum Kanal Fonksiyonunu Anlamak
Hedef olarak bir kalsiyum kanalı olan Cav2.3’ü belirlediler. Cav2.3, kalsiyumun sinir hücrelerine girmesine, hücreyi uyarmasına ve elektrik sinyallerini iletmesine izin verir. Sinir sisteminin düzgün çalışması için bu gereklidir, ancak hücrelere çok fazla kalsiyum girmesi aşırı uyarılma ve nöbetlere neden olabilir.
Araştırmacılar daha sonra CDKL5 tarafından fosforile edilmediklerinde neler olduğunu görmek için kalsiyum kanallarından kayıt yaptılar. Kanallar açılabildi ancak kapanması çok daha uzun sürüyordu, bu da içlerinden daha büyük ve daha uzun süreli akımların akmasına yol açıyordu. Bu, hücrelere kalsiyum girişini sınırlamak için CDKL5’in gerekli olduğu anlamına gelir.
Araştırmacılar ayrıca CDD’li insanlardan alınan kök hücrelerden elde edilen sinir hücrelerini de kullandılar ve yine Cav2.3’ün fosforilasyonunun azaldığını gözlemlediler. Bu, Cav2.3 fonksiyonunun farelerde olduğu gibi insanlarda da potansiyel olarak değiştirildiğini göstermektedir.
Cav2.3 ile Şiddetli Epilepsi Arasındaki Bağlantı
Cav2.3’teki kanal aktivitesini artıran mutasyonların, DEE69 adı verilen ve CDD’nin birçok benzer semptomunu paylaşan ilgili bir durumda şiddetli erken başlangıçlı epilepsiye neden olduğu zaten bilinmektedir. Bu sonuçlar, Cav2.3 aşırı aktivitesinin her iki bozukluğun da ortak bir özelliği olduğunu ve Cav2.3’ün inhibe edilmesinin nöbet gibi semptomlara yardımcı olabileceğini düşündürmektedir.
Crick’teki Kinazlar ve Beyin Gelişimi Laboratuvarı ve ekip lideri Sila Ultanir şunları “özellikle CDD’nin biyolojik doğasını hedef alan ilaçlara açık bir ihtiyaç var. Benzer bozukluklara neden olan mutasyonlar olan CDKL5 ve Cav2.3 arasında moleküler bir bağlantı kurduk. Cav2.3’ün engellenmesi gelecekteki hedefe yönelik tedavilerin denemeleri için bir yol olabilir.”
Ekip, “Araştırmamız ilk kez nöronal uyarılabilirlik ile bağlantısı olan bir CDKL5 hedefini vurguluyor. Bu kalsiyum kanalının diğer epilepsi türlerinde de rol oynayabileceğine dair dağınık kanıtlar mevcut, dolayısıyla Cav2.3 inhibitörlerinin eninde sonunda daha geniş çapta test edilebileceğine inanıyoruz.”
Araştırmacılar şimdi, CDD ve ilgili nörogelişimsel sendromları tedavi etmek için hassas ilaçlar olarak sınıfının ilki CaV2.3 inhibitörlerini geliştirmeyi amaçlıyor.
