Diyabetik nefropati, şeker hastalığı olan insanları etkileyebilen uzun süreli bir böbrek hastalığıdır. Yüksek kan şekeri düzeyleri, bir kişinin böbreklerinin çalışma biçimine zarar verdiğinde oluşur. Böbrekler, kan basıncını kontrol etmek ve kalp sağlığını korumak için hayati önem taşıyan vücuttaki sıvı ve tuz seviyelerini düzenlemeye yardımcı olur.
Gökhan Burçin Kubat/Sinirbilim
Bir insanda şeker hastalığı varsa, tip 1, tip 2 veya gebelik diyabeti olsun, vücutları gerektiği gibi insülin kullanamaz veya üretemez. Gebelik diyabeti hamilelik sırasında ortaya çıkar ve yaşamın sonraki döneminde tip 2 diyabet riskini artırarak ciddi sonuçlar doğurabilir. Şeker hastalığına bağlı yüksek kan şekeri seviyesi zamanla, kalp ve böbrekler de dahil olmak üzere vücudun çeşitli bölgelerine zarar verebilir. Bunun sonucunda oluşan böbrek hasarı, diyabetik nefropati olarak bilinir.
Diyabetik Nefropati Böbrek Yetmezliğine Neden Olabilir
Diyabetik nefropati, uzun süreli böbrek hastalığının ana nedenidir ve böbrekler artık günlük yaşamın ihtiyaçlarını karşılayacak kadar iyi çalışmaz. Bu yüzden potansiyel olarak hayati tehlike yaratan sonuçlarla böbrek yetmezliğine yol açabilir.
Böbrek yetmezliğinin en ciddi nedenlerinden biri olan diyabetik nefropati, şeker hastalığı olan hastalarda yüksek ölüm oranına sahiptir. Yüksek şeker seviyesinin neden olduğu mitokondriyal fonksiyon bozukluğu, özellikle böbrek hücrelerinde serbest radikallerin aşırı üretilmesinden ve hücrenin düşük enerji üretiminden kaynaklanan diyabetik nefropatiye katkıda bulunur. Böbrek fonksiyonel hücreleri, çok miktarda enerji gerektiren su, glikoz ve sodyum iyonları gibi elektrolitlerin yeniden emilimi ve düzenlenmesi için aktif taşıma gerçekleştirir. Bu nedenle, mitokondrinin fonksiyonel bozukluğu, vücut sıvılarının dengesini ve idrar kompozisyonunun düzenlenmesini bozar. Mitokondri yapısının bozulması ile hücrelerin tahrip olmasına, hücreden hücreye temaslarında kayıplara ve hücre iskeleti değişikliklerine yol açar. Böbrekte hasarlı hücrelerin tamiri için fonksiyonel mitokondri ile bu hücrelerin yapısal olarak gelişmeleri gereklidir.
Mezenkimal Kök Hücreler
Mezenkimal kök hücreler böbrek hastalıklarının tedavisinde kullanım için pratik bir kaynaktır. Perico ve arkadaşları yakın zamanda, insan göbek kordonundan türetilmiş mezenkimal kök hücrelerin hücresel enerji seviyelerini, mitokondriyal yapıyı ve bazı kanser ilaçlarının kullanılmasından sonra gelişen böbrek hasarı sonrasında mitokondri bozulmalarını baskıladığını bildirdi. Daha önce böbrek hücrelerine mitokondri transferi ile ilgili bir çalışma gösterilmemiştir.
Son yapılan ve Nature’da yayınlanan bir çalışmaya göre, ilk önce mitokondri transferi fenomeni sunulmuş ve daha sonra diyabetik modelin böbreğinde hasarlı hücrelerin onarımı için kritik rolleri araştırılmıştır. Bulgular, mitokondri transferi ile mezenkimal kök hücrelerin diyabetik nefropatiye karşı tedavi edici etki oluşturmak için kullandıkları mekanizmaları tanımlayan yeni bilgiler sunmaktadır.
Mitokondrinin İşlevi Çok Önemli
Böbrek hücreleri yüksek enerji metabolizmasına sahip hücrelerdir ve mitokondri hücre çoğalmasında önemli bir rol oynar ve hücre döngüsünün ilerlemesi için normal bir mitokondri dengesi gereklidir. Zhan ve arkadaşları, şeker hastalarında bu dengenin insan böbrek hücre hattında bozulduğunu ve bunun da mitokondri kırılmalarına bağlı programlanmış hücre ölümü olduğunu bildirmişlerdir.
Önceki çalışmalar, diyabetik nefropati tedavisi için damar içine uygulanan mezenkimal kök hücrelerin tedavi edici etkilerini bildirmiştir. Bu kök hücreler böbrek dokularında iltihap ve hasarlanmayı yavaşlattı ve böbrek hücrelerinin yenilenmesini tetikledi. Biz de ekip olarak son projemizde böbreğe giden kan akımını durdurarak böbrek hasarı oluşturup daha sonra bu dokulara, mitokondri transferi ile hasarlı hücrelere enerji sağlayarak yenilenmesine katkıda bulunduğunu gözlemledik.
Hedef hücrelerde mitokondrinin onarımını desteklemek için mezenkimal kök hücrelerin yeni bir etki mekanizması olan mitokondri transferi son zamanlarda önerilmiştir. İlk önce, STZ adlı bir kimyasal ajan ile diyabetik nefropati oluşturulmuş farelerin böbreklerinde sistemik olarak uygulanan farklı hücre boyama yötemleri ile mitokondriler işaretlenmiş ve dağılımı incelenmiş. Mitokondrinin hücrelere girişi tespit edilmiş ve boyama uygulanan kök hücrelerin kendi mitokondrilerini hasarlı hücrelere transfer ettikleri ortaya koyulmuştur. Böbrek başına mitokondri boyaması pozitif hücrelerin sayısı 3. günde 859, 7. günde 776 hücre olduğunu tespit edilmiştir.
Mitokondri Tünelleme Yöntemi
Bazı çalışmalar mezenkimal kök hücrelerin kendi mitokondrilerini tünelleme yöntemi olarak adlandırılan uzun hücre süreçleri vasıtasıyla diğer hücrelere transfer ettiğini bildirdi. Farklı birçok çalışma bu şekilde mitokondri transferi sonrasında hücre canlılığını ve hasarlı nöronların geri kazanılmasını destekledi. Morrison ve arkadaşları mitokondri transferi yoluyla akciğer hasarını iyileştiren bir etki bildirmişlerdir.
Mezenkimal kök hücrelerden izole edilen mitokondri uygulamasından 1 gün sonra hasarlı hücrelere girdi ve bu sayede 3 gün içinde diyabetik nefropatili sıçanlarda hücresel gelişmeler gözlemlendi. Önceki raporlara göre, sistemik olarak damar içine verilen mitokondrilerin çoğu akciğerlerde kaldı ve böbreklere dağılmadı. Bu sonuçla, mezenkimal kök hücreden türetilmiş izole mitokondrinin böbrekler üzerindeki etkisini sistematik uygulama ile değerlendirmenin zor olduğu düşünüldü. İzole mitokondri doğrudan böbrek ana giriş damarına uygulandığında, fizyolojik olarak kan akışına bağlı olarak böbrek dokularına yayılabilir. Kan akış hızı böbrek arterinde çok hızlıdır ve bu durum uygulanan mitokondrinin etkili bir şekilde hücre girişine engel olabilir. Bu engelleri aşmak için böbrek kapsülü altına doğrudan enjeksiyonla mitokondri transferi daha güvenilir bir yöntem olarak uygulandı ve böbrek üzerindeki etkilerinin çok daha iyi olduğu gözlemlendi.
Mitokondri Transferi Başarılı Sonuçlar Verdi
Sonuç olarak, mezenkimal kök hücrelerin diyabetik nefropati modelinde, mitokondri transferiyle böbrek hasarını azalttığı gösterildi. İzole mitokondri, yapısal olarak hasar görmüş böbrek hücrelerinde yeniden yapılanmaya eşlik edebilir. Bu bulgulara göre, mitokondri transferi diyabetik nefropati tedavisinde yeni yaklaşımlara bir yol açmıştır. İleride yapılacak çalışmalar böbrek yetmezliği olan birçok hastaya ışık tutabilir nitelikte olacağını düşünüyorum.
Bizim de ekip olarak son yaptığımız böbrek kan akımı hasarına mitokondri transferi ile doku nekrozunun azaltıldığını ve böbrek hücrelerinin yeniden yapılandırıldığını gözlemledik.
Hazırlayan: Gökhan Burçin Kubat
www.sinirbilim.org/diyabetik-nefropati
Kaynaklar
1. Naoto Konari, Kanna Nagaishi, Shin Kikuchi & Mineko Fujimiya Mitochondria transfer from mesenchymal stem cells structurally and functionally repairs renal proximal tubular epithelial cells in diabetic nephropathy in vivo Nature Scientific Reportsvolume 9, Article number: 5184 (2019)
2.Wen, C. P. et al. Diabetes with early kidney involvement may shorten life expectancy by 16 years. Kidney Int. 92, 388–396, https://doi.org/10.1016/j.kint.2017.01.030 (2017).
3.Bhargava, P. & Schnellmann, R. G. Mitochondrial energetics in the kidney. Nat. Rev. Nephrol. 13, 629–646, https://doi.org/10.1038/nrneph.2017.107 (2017).
4.Elmarakby, A. A. & Sullivan, J. C. Relationship between oxidative stress and inflammatory cytokines in diabetic nephropathy. Cardiovasc. Ther. 30, 49–59, https://doi.org/10.1111/j.1755-5922.2010.00218.x (2012).
5.Little, M. H. & Kairath, P. Does Renal Repair Recapitulate Kidney Development? J. Am. Soc. Nephrol. 28, 34–46, https://doi.org/10.1681/ASN.2016070748 (2017).
