Vücuttaki DNA’nın topografik özellikleri, kansere neden olan mutasyonların kodunda nerede ve ne zaman ortaya çıkacağını belirleyebilir.
CELL / Topography of mutational signatures in human cancer
Bir kanser genomunda bulunan somatik mutasyonlar, farklı mutasyon süreçleri tarafından damgalanmıştır. Her süreç, genom mimarisinden etkilenebilecek karakteristik bir mutasyon imzası sergiler. Ancak mutasyon imzaları ile topografik genomik özellikler arasındaki etkileşim kapsamlı bir şekilde araştırılmamıştır. Burada, nükleozom doluluğunun, histon modifikasyonlarının, CTCF bağlanmasının, replikasyon zamanlamasının ve transkripsiyon/replikasyon iplik asimetrilerinin kanser üzerindeki etkisini değerlendirmek için ENCODE’dan 516 topografik özelliğe sahip 40 kanser türünden 5.120 tam genom dizili tümörden mutasyonları entegre ediyoruz. Farklı mutajenik süreçlerden kaynaklanan mutasyonların spesifik birikimi. Çoğu mutasyon imzası topografik özelliklerden etkilenir ve ilgili etiyolojilerin imzaları da benzer şekilde etkilenir. Belirli imzalar, topografik özelliklerin yakınında periyodik davranışlar veya kanser türüne özgü zenginleşmeler/tükenmeler sergileyerek, onları damgalayan süreçler hakkında daha fazla bilgi ortaya çıkarır. COSMIC (Kanserde Somatik Mutasyonlar Kataloğu) imza veritabanı aracılığıyla yayılan bulgularımız, insan kanseri genelinde mutasyon imzaları ve topografik özellikler arasındaki etkileşimleri keşfetmek için kapsamlı bir çevrimiçi kaynak sağlıyor.
Bu çalışma , DNA’nın topografik özellikleri ile çeşitli kanser türlerinde bilinen kansere neden olan mutasyon kalıpları arasındaki ilişkileri kataloglamaktadır. Bu, araştırmacılara alkolle ilişkili bazı kanserler hakkında yeni bilgiler kazandırdı ve gelecekte, geniş veri hazinesi, bilim adamlarının birçok farklı kanser türünü önlemesine, anlamasına ve tedavi etmesine yardımcı olabilir.
Çalışmada yer almayan Roswell Park Kapsamlı Kanser Enstitüsü’nde onkoloji doçentlerinden Dr. Katerina Gurova , “Bu, kansere özgü mutasyonların kataloglanmasının bir sonraki aşamasıdır” dedi . “Fakat mutasyonların çoğunluğu için DNA topografisinin neden bu rolü veya bu rolü oynadığını hala anlamıyoruz.”
Çalışma, 40 kanser türünde 5.000’den fazla tümörün tam genom dizisinde yer alan mutasyonlara baktı. Ekip, 516 topografik özelliğin, bu mutasyonların genomda nerede ortaya çıktığı üzerindeki etkisini analiz etti.
Bu özelliklerin bazıları, transkripsiyon sırasında mutasyonların ne zaman ve nerede ortaya çıktığıyla, yani DNA’nın genetik bilgiyi DNA’dan hücrenin içine taşıyan RNA’ya çevirme süreciyle ilgilidir . Diğerleri ise DNA moleküllerinin bir makara gibi etrafına dolandığı histon adı verilen proteinler ve bu yaralanan DNA’nın yapısıyla ilgilidir. Bir diğer özelliği ise DNA ve histonlardan oluşan kompleks olan kromatinin 3 boyutlu yapısını düzenleyen CTCF adı verilen bir protein ile ilgilidir. CTCF, DNA’nın son derece kompakt kromatin halkaları halinde oluşmasını sağlar.
Sanki “Her hücremizde bir kütüphane var ama bu kütüphane farklı şekillerde organize edilmiş” diyen Gurova, araştırmacıların “topografik” özellikler derken kastettiği şeyin bu farklı organizasyon yöntemleri olduğunu ekledi.
Çalışmanın temel amacı, farklı mutasyon modelleri ile bu DNA özellikleri arasındaki ilişkileri kataloglamaktı ancak araştırmacılar belirli kanserler hakkında bazı ilginç gözlemler yaptı.
Örneğin, alkol tüketimiyle bağlantılı birçok mutasyon modelinin, çoğu mutasyonda olduğu gibi daha sonra değil, hücre replikasyonu sürecinde erken ortaya çıktığını keşfettiler. Bu mutasyon modeli baş ve boyun, yemek borusu ve karaciğer kanseri hücrelerinde görüldü. Ayrıca, bir tür bağışıklık hücresi kanserine bakıldığında, DNA’nın “harflerinde” aynı değişikliklere neden olan bazı mutasyonların yine de çok farklı topografik özelliklerle bağlantılı olabileceğini ve bunların farklı nedenlerle ortaya çıktıklarını öne sürdüğünü buldular.
Araştırmacılar, verilerini COSMIC adlı bir veri tabanı aracılığıyla ücretsiz olarak kullanıma sundular. Gurova, bunun belirli mutasyonları hedef alan kanser tedavilerinin geliştirilmesinde yararlı olabileceğini söyledi.
Bununla birlikte, çalışmanın, topografik özelliklere ilişkin verilerin, kanser hücrelerindeki mutasyonlara ilişkin verilerden farklı bir hasta grubundan toplanmış olması da dahil olmak üzere bazı sınırlamaları olduğunu söyledi. Dolayısıyla veri setleri aynı hücrelerden toplanmış olsaydı sonuçların biraz farklı olması mümkün.
Case Western Reserve Üniversitesi’nde genetik alanında doçent olan Fulai Jin , gelecekteki araştırmaların diğer genetik koşulları DNA’nın topografik özelliklerine bağlamak için aynı yaklaşımı benimseyebileceğini söyledi . Jin, kanser alanında gelecekteki çalışmaların farklı cinsiyetteki hastalara veya farklı ortamlara maruz kalan hastalara daha fazla bakabileceğini ve bu faktörlerin kansere neden olan mutasyonlar ve DNA’nın topografyasıyla nasıl etkileşime girdiğini görebileceğini söyledi.
Gurova, gelecekteki araştırmaların önemli bir hedefinin araştırmacıların neden bu belirli ilişkileri bulduğunu belirlemek olacağını söyledi. Bu, DNA’nın şeklinin kanserin ortaya çıkışını neden ve nasıl etkilediği sorularına yanıt verecektir.
