MSK araştırmacıları, Mre11 kompleksindeki sorunlar nedeniyle doğuştan bağışıklık sisteminin kronik aktivasyonunun kansere yol açabileceğini keşfetti ve yeni terapötik hedeflere dikkat çekti.
Patojenlere karşı savunmanın yanı sıra, vücudun doğuştan bağışıklık sistemi genom stabilitesini korumada şaşırtıcı bir rol oynuyor; Memorial Sloan Kettering Kanser Merkezi’ndeki (MSK) araştırmacıların ortaya çıkardığı üzere, kanser gelişimi için önemli etkileri olan bir işlev.
Moleküler biyolog John Petrini, PhD’nin laboratuvarındaki bilim insanları, yakın zamanda yayınlanan bir çift makalede, doğuştan bağışıklık sinyalinin DNA replikasyonu sırasında genom stabilitesini korumada önemli bir rol oynadığını gösterdi. Ayrıca araştırmacılar, bu bağışıklık yollarının kronik aktivasyonunun meme kanseri fare modelinde tümör gelişimine katkıda bulunabileceğini gösterdi.
Araştırmacılar, bulguların temel insan biyolojisi anlayışımıza hayati içgörüler katmakla kalmayıp, tümör başlangıcına da yeni ışık tutabileceğini ve yeni tedaviler için potansiyel fırsatlar sunabileceğini söylüyor.
Doğuştan Gelen Bağışıklık Sisteminin Kronik Aktivasyonunun Kansere Nasıl Yol Açabileceği
PhD tarafından yönetilen ve Genes & Development’ta yayınlanan en yeni makale, doğuştan gelen bağışıklık sinyalizasyonu ile meme dokusunda tümör gelişimi arasında bir bağlantı olduğunu ortaya koyuyor. Dr. Petrini, verilerin genomda dengesizlik ortaya çıktığında, doğuştan gelen bağışıklık sisteminin kronik aktivasyonunun kanser geliştirme şansını büyük ölçüde artırabileceğini gösterdiğini söylüyor.
Çalışma, DNA’daki çift zincirli kırıkları algılayıp onararak genomun stabilitesini korumada önemli bir rol oynayan Mre11 kompleksi adı verilen bir protein kompleksine odaklandı.
Mre11 kompleksindeki sorunların kansere nasıl yol açabileceğini incelemek için ekip, proteinin meme dokusu organoidlerindeki (minyatür laboratuvarda yetiştirilen model organlar) kopyalarını manipüle etti ve ardından bunları laboratuvar hayvanlarına yerleştirdi.
Bu farelerde onkogenler (kanseri yönlendirdiği bilinen genler) aktive edildiğinde, tümörler normal muadillerinde yaklaşık yüzde 5’e kıyasla yaklaşık yüzde 40 oranında ortaya çıktı. Ve mutant Mre11 organoidlerine sahip farelerdeki tümörler oldukça agresifti.
Araştırma ayrıca mutant Mre11’in interferonla uyarılan genlerin (ISG’ler) daha yüksek aktivasyonuna yol açtığını gösterdi. İnterferonlar, hücreler tarafından viral enfeksiyonlara, bağışıklık tepkilerine ve diğer hücresel stres faktörlerine yanıt olarak salınan sinyal molekülleridir.
Ayrıca, normalde sıkı bir şekilde kontrol edilen DNA paketlemesinin bu organoidlerde uygunsuz bir şekilde erişilebilir olduğunu buldular . Aksi takdirde transkripsiyon için erişilemez olacak genlerin ifade edilme olasılığını artırdı.
Ve çarpıcı bir şekilde, bu derin etkiler IFI205 adı verilen bir bağışıklık sensörüne bağlıydı.
Organoidler IFI205’ten yoksun olacak şekilde daha fazla manipüle edildiğinde, DNA paketlemesi neredeyse normale döndü ve fareler esasen normal farelerle aynı oranda kanser geliştirdi.
Araştırmacılar, bu karmaşık sistemler ve süreçler arasındaki karşılıklı ilişkilere ışık tutarak, kanseri önlemek veya tedavi etmek için yeni stratejiler belirlemeyi umuyorlar, örneğin Mre11 düzgün çalışmadığında artan DNA erişilebilirliğini kısa devre yapmanın yollarını bulmak gibi.
