Hemofili

Hemofili, kanın pıhtılaşma bozukluğu hastalığıdır ve en yaygın görülen kalıtsal hastalıklardan biridir. Sağlıklı bir kişi hafif yaralandığında kan vücut tarafından üretilen Pıhtılaşma faktörü VIII ve Pıhtılaşma faktörü IX ile pıhtılaştırılarak kanama kısa sürede kendiliğinden durur. Hemofili hastalarında ise pıhtılaşma faktörlerinin kısmen veya tamamının eksikliği nedeni ile kan pıhtılaşamaz veya pıhtılaşma çok yavaş gerçekleşir.

Dipl. Biologe Mehmet Saltürk

Hemofili çeşitleri

Hemofili, X Kromozomu hastalığıdır. Hastalık X Kromozomu üzerinden bulunan ve Pıhtılaşma faktörlerini sentezlemeden sorumlu FVIII ve FIX genlerin mutasyonlarından kaynaklanır. Çocuklarda görülen hemofili vakalarının yaklaşık yarısı, ebeveynlerden alınan mutasyonlu genlerden, diğer yarısı da ilgili genlerde spontan oluşan mutasyonlardan kaynaklanır.

Hemofili A ve Hemofili B olmak üzere iki temel hemofili tipi vardır:

• Hemofili A, tüm hemofili vakalarının yaklaşık yüzde 80 ila 85’ini oluşturur ve Pıhtılaşma faktörü VIII eksikliğinden kaynaklanır.
• Hemofili B, daha az yaygın olan formudur. Hemofili vakalarının yaklaşık yüzde 20’sini oluşturur ve pıhtılaşma faktörü IX eksikliğinden kaynaklanır(Not: Bu forma Noel faktörü, ya da Noel hastalığı da denir)

Bir başka kan pıhtılaşma bozukluğu türü 12. kromozomda bulunan VWF-Genindeki mutasyondan kaynaklanan Von-Willebrand-Juergens Sendromu dur. Hastalığa sebep olan mutasyon VWF-Genin 12p13.3. lokasyonunda bulunur. Tip1, Tip2, ve Tip 3 olmak üzere üç farklı formu vardır. En hafif formu Tip1, en ağır formu Tip 3 dür. Erkek ve kadınlarda eşit sıklıkta görülür.

Hastalığın belirtileri

Hemofilinin en sık görülen semptomu kanamadır. Kanama eğilimi, kandaki pıhtılaşma faktörlerinin miktarına bağlı olarak kişiden kişiye değişir. Semptomların şiddeti hastalığın formuna göre farklı olsa da hem Hemofili A, hem de Hemofili B de aşağı yukarı aynıdır. Her iki formda pıhtılaşma faktörünün miktarı hastalığın şiddetini belirler. Pıhtılaşma faktörü ne kadar eksikse etkileri de o kadar ciddi olur.

Hastalık kendini dört farklı şekilde gösterir

• Sub hemofili (% 25-50)
• Hafif hemofili (% 5-25)
• Orta derece hemofili (%1-5)
• Şiddetli hemofili (< %1)

Sub Hemofilide genellikle herhangi bir şikayeti yoktur. Hafif Hemofilide genelde günlük hayatta hiçbir belirti olmamakla birlikte herhangi bir cerrahi müdahalede sırasında kanama sağlıklı insanlara göre daha fazladır. Her ikisinde spontan kanamalar nadiren görülmekle birlikte, ciddi yaralanmalar veya operasyonlarda yaralar genellikle daha uzun süre kanar. Orta Derece Hemofilide küçük yaralanmalar ağır kanamalara neden olabilir. Şiddetli Hemofilide durum oldukça ciddidir. Kanamalar sebepsiz olarak ortaya çıkar, küçük yaralanmalardan sonra bile dışarıya, dokulara, kaslara eklemlere ağır kan akışı olabilir. ve bu kanamalara bağlı olarak eklemlerde ağrılar(hemartroz) ortaya çıkar.(1)

Çocuklarda durum: Çocuklarda ilk kanama genellikle yaşamın ilk yıllarında, çocuk bağımsız olarak aktif hale geldiği yıllarda ortaya çıkar. İlk belirtiler çoğu zaman çocuklukta vücutta çürüklerin oluşması ile(hematomlar) fark edilir. Bu dönemde küçük yaralanmalar bile dokuda ve özellikle eklemlerde yoğun kanamaya neden olabilir. Bu tür yaralanmalar tedavi edilmezse vücutta deformasyona neden olabilir. Dil, boyun ve ağız tabanındaki kanamalar oldukça tehlikelidir. Bu kanamalar solunum yollarını daraltabilir. Bu tür kanamalar hızlı ve yoğun bir tedavi gerektirir. Bazı çocuklarda ise ilk belirtiler doğumdan önce göbek kordonu kanaması şeklinde kendini gösterir.

Hemofilinin genetik nedenleri

Hemofili, genetik bilginin depolandığı cinsiyet kromozomları üzerinde bulunan FVIII ve FIX adında iki gende meydana gelen mutasyonlardan kaynaklanır.

Açıklama: Kadınlar iki adet cinsiyet kromozomu vardır ve bunların her ikisi de X Kromozomudur. Kadınlarda iki adet X Kromozomu olduğu için FVIII ve FIX genlerinden de ikişer adet bulunur. Burada yeri gelmişken hemen belirtelim, her genden iki tane bulunması kadınları hastalıklar konusunda avantajlı hale getiriyor. Zira genlerden birinin bozuk olması durumunda diğer gen kişinin normal yaşantısını devam ettirmesine yetiyor. Yani kadınlarda her genin bir yedeği vardır denebilir. (Not: Bu durum her hastalık için geçerli değil. Örneğin Huntington hastalığında kişinin sağlıklı bir yaşam sürebilmesi için iki genin de sağlıklı olması gerekiyor.)

Erkeklerde de iki adet cinsiyet kromozomu vardır. Erkeklerdeki cinsiyet kromozomunun kadınlardakinden farkı birinin X diğerinin Y Kromozomu olmasıdır. Kadınlarda her bir genin yedeği bulunurken erkeklerde her genden sadece bir adet vardır ve bu durum erkekleri genetik hastalıklar konusunda kadınlara göre daha korumasız hale getirir.

İki kalıtım biçimi vardır

Hemofili X Kromozomuna bağlı kalıtsal bir hastalıktır, bu nedenle hemofilinin sebebi anneden de kaynaklanabilir, babadan da. Bazı durumlarda ise her ikisinden de kaynaklanabilir. Şimdi hangi durumlarda hasta, hangi durumlarda sağlıklı, hangi durumlarda ise sağlıklı ama taşıyıcı olunur ona bakalım.

• Baskın(Dominant) kalıtım: İki genden sadece biri mutasyona uğramış olsa bile baskın bir genetik eğilimden bahsedili. Bu durumda kişi hasta olur. Baskın kalıtımda sağlıklı kopya mutasyona uğramış gen tarafından reddedilir.
• Çekinik (Resesif) kalıtım: İki genden sadece biri mutasyona uğramışsa bu durum hastalığına yol açmaz. Hastalık sadece her iki gende mutasyona uğradığında ortaya çıkar.

Açıklama: Resesif kalıtımda, pıhtılaşmayı sağlayan iki genden birisinin sağlıklı olması kişinin sağlıklı olması için yeterli. Ama bu durum sadece kadınlar için geçerlidir. Çünkü yukarıda da belirtildiği gibi kadınlarda iki adet X Kromozomu bulunmakta ve bu kromozomlardan herhangi birinde sağlıklı FVIII ve FIX geni bulunması diğerinin eksikliğini dengeler.

Erkeklerde bir adet X Kromozomu vardır ve eğer bu kromozomda bulunan FVIII ve FIX genlerinden biri hemofili mutasyonu taşıyorsa kişinin hasta olması kaçınılmazdır. Çünkü erkeklerde bir genin eksikliğini dengeleyecek ikinci bir gen yoktur.

Kısaca özetleyecek olursak, erkekler hemofili konusunda kadınlara göre daha büyük risk altındadır. Çünkü erkeklerde hemofiliye sebep olan genin sadece bir kopyası var. Kadınlar ise tek mutasyonlu gen ile sağlıklı olarak yaşamaya devam eder ama taşıyıcı oldukları için bu geni çocuklarına aktarırlar.

Şimdi hangi durumlarda hasta, hangi durumlarda sağlıklı ve hangi durumlarda sağlıklı ama taşıyıcı olunur, şekillerle anlatmaya çalışalım.

Hemofili baba ve sağlıklı anneden doğan çocuklar

Hemofili baba ile sağlıklı bir anneden doğan çocuklar ister kız, ister erkek olsun hepsi sağlıklı bir yaşam sürerler. Ancak kız çocukları babadan kusurlu bir X Kromozomu aldığı için taşıyıcı olacaklardır. Ayrıca ileride bu kızlardan doğacak olan çocuklar risk altındadır.

Sağlıklı baba ve taşıyıcı anneden doğan çocuklar

Sağlıklı baba ve taşıyıcı anneden doğan kız çocuklar %50 oranında taşıyıcı, %50 oranında sağlıklı olma olasılığı vardır. Erkek çocukların %50 hemofili hastası, %50 sağlıklı olma ihtimali var.

Hemofili baba ve taşıyıcı anneden doğan çocuklar

Hemofili baba ve taşıyıcı anne çok seyrek rastlanan bir durumdur. Bunlardan doğan kız çocukların %50’sinin hemofili hastası, %50′ sinin taşıyıcı olma olasılığı var. Erkek çocuklarda durum biraz farklı. Bunların %50’sinin hemofili hastası, %50’sinin sağlıklı olma ihtimali var. Özetle söylemek gerekirse, bu evliliklerden doğan çocukların sadece % 25’nin sağlıklı olma ihtimali var. Tabii bu sadece erkek çocuklar için geçerli. Geri kalan %75’lik oran ya hasta, ya da taşıyıcı olacaktır.

Kalıtım mı yoksa kendiliğinden mutasyon mu: Yapılan araştırmalar hemofili vakalarının yaklaşık üçte ikisinin ebeveynden kalıtsal olarak geçtiğini, üçte birinin ise yaşamın herhangi bir evresinde FVIII veya FIX genlerinde kendiliğinden meydana gelen mutasyonlardan kaynaklandığını gösteriyor. (Not: eğer ailede sadece kız çocuklar dünyaya gelirse genetik mutasyon birkaç nesil boyunca kesfedilmeden gizli kalabilir.)

Hemofili sadece erkekleri etkileyen bir hastalık değildir

Birçok insan Hemofilinin sadece erkekleri etkileyen bir hastalık olduğuna inanır. Evet bu birkaç istisna dışında doğru. Ancak kadınlar da hemofiliyi çocuklarına geçebilir. Bunun tıbbi terimi Taşıyıcı dır(conductors). Çoğu taşıyıcıda semptomlar görülmez, cok az bir kısmında hafif hemofili derecesinde kan pıhtılaşması ile ilgili sorunları olabilir.

Bir kadın aşağıdaki kriterlere uyuyorsa kesin taşıyıcıdır 

• Hemofili olan bir babanın kızı ise
• Hemofili olan bir oğlu varsa ve en az bir diğer aile üyesinde de hemofili varsa (erkek kardeş, anne büyükbabası, amca, yeğen veya kuzen)
• Hemofili olan bir oğlu varsa ve hemofili genini taşıyan başka bir aile üyesi olduğu biliniyorsa(Örneğin; anne, kız kardeş, anneanne, teyze, yeğen veya kuzen)
• Hemofili hastası iki veya daha fazla oğlu varsa

Bir kadın aşağıdaki kriterlere uyuyorsa muhtemelen taşıyıcıdır 

• Hemofili olan bir oğlu varsa ama başka bir aile üyesinin hemofili yoksa veya hemofili geninin taşıyıcısı ise
• Bir erkek kardeş, amca veya diğer erkek akrabada hemofili varsa
• Anneye veya bir kadın akrabadan birine taşıyıcı teşhisi konmuşsa

Bir kadın aşağıdaki kritere uyuyorsa taşıyıcı değildir 

Biyolojik babası sağlıklı, ancak babanın erkek akrabalarında hemofili varsa o kadın taşıyıcı değildir.

Bu belirtiler taşıyıcı olma ihtimalini güçlendiriyor

Taşıyıcılarda eksik pıhtılaşma faktörünün tipik belirtileri

• Hafif çarpmalardan sonra mavi lekeler oluşuyorsa
• Şiddetli ve uzun süren adet kanamaları varsa
• Sık sık burun kanaması varsa
• Diş tedavilerinde sonra uzun süren kanamalar oluyorsa
• Doğum sırasında ve sonrasında ağır kanamalar oluyorsa
• Ameliyat sırasında dikkat çekici kanamalar oluyorsa

En güvenli yol genetik test yaptırmak

Kendinizde veya bir yakınınızda Hemofili olduğu konusunda şüpheniz varsa, bunu anlamanın en kesin ve güvenli yolu genetik test yaptırmaktır

İlaçlı tedavi mümkün

Piyasada tablet, ampul, sprey şeklinde satılan etkili ve güvenli ilaçlar bulunmaktadır. Bunlar kanamanın çeşidine göre değişmektedir. Bu ilaçların, çeşitli yan etkileri olabilmekte, bu yüzden mutlaka doktor kontrolünde kullanılmalıdır. Ayrıca birçok firma ve araştırma enstitüsü bu konuda farklı ilaçlar geliştirmek için yoğun çalışmalar yapıyor. örneğin, Bayer firması farklı prensiplerle çalışan Pıhtılaşma faktörü VIII ve anti-TFPI Antikörper konusunda çalışmalar yapıyor.(2)

Genetik tedavi konusunda da çalışmalar sürüyor

Genetik Tedavi konusunda da çeşitli çalışmalar yürütülüyor. Bunlardan birinin klinik faz I / II çalışmaları sonuçlandı.

New England Journal of Medicine dergisinin Aralık 2017 sayısında yayınlanan bu çalışmada, Hemofili B olan ve bu nedenle yeterince kan pıhtılaşma faktörü IX (FIX) oluşturamayan veya hiç oluşturamayan 10 erkeğe araştırma amaçlı gen tedavisi uygulandığı ve hastaların altı aydan bir buçuk yıla kadar takip edildiği ve bu süre zarfında, 10 hastanın 9’unda hiç kanamanın olmadığı, 10 hastanın 8’nin kan pıhtılaşma faktörüne ihtiyaç duymadığı, 2 hastanın ise çok az miktarda pıhtılaşma faktörüne ihtiyaç duyduğu rapor edildi.(3)

New England Journal of Medicine dergisinin Ocak 2020 sayısında yayınlanan başka bir makalede ise gen tedavisi ile F8 genindeki hatanın düzeltigi ve bu yolla 13 Hemofili A hastasının 3 yıldan fazla şiddetli kanamalarının durduğu rapor edildi.(4)

Benzer konuda hazırlanmış diğer yazılar

• Kan grubu ile kalp krizi taşıma riski arasındaki ilişki
• Şeker, meme kanseri için büyük risk oluşturuyor.
• Sentetik olarak alınan progesteron hormonu meme kanserini tetikliyor
• Tüm kanser vakalarının % 40 ı önlenebilir.

Mehmet Saltuerk

++++++++++++++++++++++++
Dipl. Biologe Mehmet Saltürk
The Institute for Genetics
of the University of Cologne

++++++++++++++++++++++++

Kaynaklar

1. Querschnitts-Leitlinien (BÄK) zur Therapie mit Blutkomponenten und Plasmaderivaten
2. Genchirurgie gegen Bluterkrankheit Neue Therapieansätze für Erbkrankheiten
3. Hemophilia B Gene Therapy with a High-Specific-Activity Factor IX Variant
4. Multiyear Follow-up of AAV5-hFVIII-SQ Gene Therapy for Hemophilia A

Konu ile ilgili diğer yayınlar

5. Barthels M, Bergmann F, Czwalinna A. Faktor VIII. In: Barthels M, ed. Das Gerinnungskompendium. 2rd ed. Stuttgard: Gerog Thieme Verlag; 2012:474-491.
6. Barthels M. Hämophilie A und B. In: Barthels M, ed. Das Gerinnungskompendium. 2rd ed. Stuttgard: Gerog Thieme Verlag; 2012:107-120. Universitätsklinikum Ulm Zentrale Einrichtung Klinische Chemie Leistungsverzeichnis Seite: 4 von 4 Stand: 13.05.2019 Druckdatum: 13.05.2019 /
7. Franchini M, et al. Acquired Hemophilia A: A concise review. Am J Hematol. 2005;80:55–63.
8. O’Donnell J, et al. High prevalence of elevated factor VIII levels in patients referred for thrombophilia screening: role of increased synthesis and relationship to the acute phase reaction. Thromb Haemost. 1997;77:825-828.
9. Verbruggen B, et al. Diagnosis of factor VIII deficiency. Haemophilia. 2008; 14 Suppl 3:76-82.
10. Kyrle PA, et al. High plasma levels of factor VIII and the risk of recurrent venous thromboembolism. N Engl J Med. 2000;17;343(7):457-62.
11. Huth-Kühne A, et al. International recommendations on the diagnosis and treatment of patients with acquired hemophilia A. Haematologica. 2009;94:566-575. 8. Miller CH. Laboratory testing for factor VIII and IX inhibitors in haemophilia: A review. Haemophilia. 2018;24:186–197.