Bazen yalnızca kanser kelimesini duymak bile hepimizin tüylerini ürpertebilir. Maalesef endişe ve korkularımızın hakkını verecek kadar zorlu bir süreç. Benim de çalışma alanım olan bu hastalık, işin içine girdiğimizde gerçekten karmaşık işleyişleri beraberinde getirebiliyor. Kendi dünyasını oluşturan bu kanser hücreleri adeta çevresinden kendini soyutlayabilen bir hükümdar gibi hareket ediyor. Şimdi gelin, tedavilere karşı görünmezliğinin altında yatan savaşçı ruhunu beraber inceleyelim.
İmmün Kontrol Noktası Blokerleri Nedir?
Öncelikle, immün kontrol noktası blokerleri kısaca; T hücreleri ve bazı kanser hücreleri gibi immün sistem hücreleri tarafından yapılan ve kontrol noktaları adı verilen proteinlerin bloke edebilmesini amaçlayan bir yaklaşımdır. Bu kontrol noktaları, immün tepkilerin çok güçlü olmasını önlemeye yardımcı olur ve bazen T hücrelerinin kanser hücrelerini öldürmesini önleyebilir. Bu kontrol noktaları bloke edildiğinde ise, T hücrelerinin kanser hücrelerini daha etkili bir şekilde öldürebilmesi hedeflenmiş olur.
İmmün Kontrol Noktası Blokajına Verilen Yanıt Kanser Tedavilerinde Ne Sağlar?
Bu yanıt; genomik belirteçlerinin tanımlanması, hasta sınıflandırması için öngörücü biyobelirteçler ve terapötik hedefleme için direnç mekanizmalarını belirlenmesine katkıda bulunur. Bu sayede, kanser hastalarında tanı ve tedavi aşamasında birçok fayda sağlayabilir.
Beyin Tümörleri Tedavisinde Nasıl Kullanılır?
Hücre popülasyonunda çok sayıda DNA mutasyonu barındıran kanserler, bağışıklık sistemini tümöre karşı harekete geçiren immün kontrol noktası blokerleri adı verilen ilaçlara genellikle olumlu yanıt verirler. Bu durum, diğer bazı kanser türlerinde bağışıklık sistemini kışkırtan saldırı modu olmasına rağmen, yeni bir çalışma gliomalar olarak bilinen kötü huylu beyin tümörlerinin, tümör hücreleri hipermutasyona uğramış olsa bile genellikle immünoterapi ilaçlarına yanıt vermediğini göstermektedir.
Bilim insanları tarafından Nature‘da bildirilen 10.000’den fazla glioma hastalarının klinik sonuçların analizinde, hipermutasyona uğramış tümörleri bulunan hastalarının aslında immün kontrol noktası blokerleri ile tedavi edildiğinde sağ kalım üzerine önemli bir faydası olmadığını bildirmişlerdir. Bu sonuç biraz beklenmedik olabilir, çünkü bağışıklık kontrol noktası blokerlerinin, hücrelerinde kusurlu DNA hasar onarım mekanizmaları varsa ve hipermutasyona sahipse; melanoma, kolorektal ve endometriyal kanserler dahil olmak üzere diğer kanser türlerinde sıklıkla etkili olduğu gösterilmiştir.
Son yıllarda kanser tedavisinde önemli bir yaklaşım haline gelen immünoterapi henüz beyin tümörlerine pek fazla fayda sağlamamıştır. Sorione Üniversitesi’nden iki nöro-onkolog, “Glioma popülasyonunda yüzlerce veya binlerce DNA mutasyonuna sahip hücre mevcutken bu durumda bile immün sistem hala baskılanabiliyor. Sonuç olarak da immün sistem, glioma kanser hücrelerini anormal olarak tanıyamaz gibi görünüyor’’ açıklamasında bulunuyorlar.
Araştırmacılar, “Verilerimiz gliomalarda bir bağışıklık tepkisinin bulunmamasının, beyindeki immünosupresyonun daha fazla karakterize edilmesi gereken çeşitli karmaşık yönlerinden kaynaklandığını göstermektedir. Gliomalarda immünoterapi yanıtını iyileştirmek için sitotoksik lenfositler tarafından tümör mikroçevresi infiltrasyonunu artıran yaklaşımların olması gerekmektedir” diye eklemişlerdir.
Gliomada Kemoterapötik Tedaviler: Temozolomid ve Lomustin
Çalışma ayrıca, gliomaların standart tedavisinde kullanılan kemoterapötik ilaç Temozolomid ile tedavisinin, tümörlerin hipermutasyona uğramasına katkı sağlayacağını ve bu hücrelerin tedaviye dirençli hale gelmesine neden olabileceğini gösterdi. Temozolomid’in hastalara fayda sağlasa da bazı hastalarda ilaca karşı direnç kazanabilecek hücrelerin ortaya çıkmasına neden olduğu ve daha sonra hayatta kalan bu glioma hücrelerinin tümörlerin ilerlemesine katkıda bulunduğu gösterilmektedir. Araştırmacılar, sonuçların glioma hastalarında Temozolomid’in kullanılmaması gerektiğini ve direnç geliştikten sonra Temozolomid ile tedavinin etkili olmayacağını öne sürmektedirler. Bunun yerine, Lomustin adı verilen başka bir kemoterapi ilacı ile tedavinin, bazı hastalarda bu mikro çevrede hala etkili göründüğünü savunmaktadırlar.
Araştırmacılar, “İnsanların Temozolomid tedavisini alma sürelerinin uzamasının, tümörlerinin hipermutasyona uğrama olasılığı ile ilişkili olduğunu gösterdiklerini açıkladılar. Lomustin ile tedavinin, gliomalarda ilaç direnci ile ilişkili olmadığını bulmanın da iyi haber olduğunu eklediler. Bir hasta Temozolomid’e dirençli hale gelirse, sunacak çok şey yoktur, ancak bu, bu hastaların bazılarının Lomustin’den faydalanabileceğini göstermektedir. Son olarak, ‘’Verilerimiz bunu deneyebileceğimizi gösteriyor” açıklamasında bulundular.
Sonuç olarak, kanser tedavisindeki pek çok ilerlemeye rağmen, yeni ve etkili tedavi seçeneklerinin varlığına ihtiyaç duymaktayız. Bunun için gece ve gündüz demeden çalışan başta içinde bulunduğum ekibim olmak üzere, tüm bilim insanlarına teşekkür etmek istiyorum. Değerimizin anlaşılacağı güzel günlerin varlığını düşünerek, çalışmaya devam!
Hazırlayan: Damla Uludağ
www./sinirbilim.org/beyin-tumorleri-kemoterapi-ve-immunoterapi/
Kaynaklar
Mechanisms and therapeutic implications of hypermutation in gliomas, Nature 517–523(2020)
https://www.cancer.gov/publications/dictionaries/cancer-terms/def/immune-checkpoint-inhibitor
