İlaç Üretiminde Extractables ve Leachables

T.C. Sağlık Bakanlığı Denetçilerinin titizlikle üzerinde durduğu; ilaç sektörü için günümüzde çok önemli olduğunu öğrendiğimiz “Extractables & Leachables” konusunda Sartonet Sep. Tek. A.Ş. Genel Müdürü Sn. Ömer Erdem den, bilgi aldık.

W- Ömer Bey, öncelikli olarak bizlere Extractables ve Leachables terimlerinin ne anlama geldiğini söyleyebilir misiniz?

Ö.E.- Bu konuya 22 Haziranda yapacağımız seminerimizde etraflıca yer vereceğiz ama kısaca özetleyecek olursam; Extractables ve Leachables testleri, Sağlık Bakanlığı Denetçilerinin de günümüzde üzerinde titizlikle durdukları bir konudur, sıvı ilaç ürünlerin üretiminde kullanılan; filtrelerden başlayarak tek kullanımlık torbalar, hortumlar, metal yüzeyler, bağlantı parçaları, vial kapakları, şırınga pistonları vb., ürünle temas eden tüm parçaların her birinden ürüne bulaşabilecek kimyasal maddeleri ifade eden tabirlerdir. Bu sebeple sıvı ilaç üretiminde kullanılan filtreler dahil olmak üzere, ürünün temas ettiği tüm parçaların çok dikkatli bir şekilde seçilmesi ve tüm elemanların ürün ile teması sonucunda ortaya çıkabilecek kimyasal bulaşmanın da test edilmesi gerekir.

W- Extractables ve Leachables arasında ne tür farklılıklar vardır?

Ö.E.- Literatürde veya konuşmalarda, sanki tek bir testmiş gibi ifade edilseler de, bu terimler ayrı ayrı anlam taşımaktadırlar.

Extractables, bir materyalin olağanüstü koşullar altında ortama bulaştırabileceği kimyasalları ifade eder.

Leachables ise olağanüstü koşullarda Extractables testi yapılmış ve profili çıkartılmış bir materyalden, en kötü üretim koşulları göz önüne alınarak, ürün ile temas ettiğinde ortaya çıkabilecek ve ürüne bulaşabilecek kimyasalları ifade eder.

W- İlaç üretiminde Extractable ve Leachable’ın öneminden bahseder misiniz?

Ö.E.- Enjeksiyonluk, oftalmik, ve inhaler gibi sıvı ürünlere bulaşabilecek kimyasal kirlilikler, hasta sağlığı bakımından çok büyük riskler meydana getirmektedir. Bu riskler de Dünya’daki tüm yerel ve uluslararası otoriteler tarafından ciddi bir şekilde sorgulanmaktadır. T.C. Sağlık Bakanlığının, Farmasötik Denetim İşbirliği Konvansiyon’una ( PIC/S) üyeliği ile önem kazanan “Filtre ve Filtrasyon Prosesinin Validasyonu” kapsamında gerek ruhsatlandırma döneminde gerekse bakanlık denetlemelerinde üzerinde durduğu önemli noktalardan birisi de Extractable& Leachables testleridir.

İlaç endüstrisinde, ürünlerin temas ettiği yüzeyler veya üretim esnasında örneğin sıcaklık söz konusu olduğunda açığa çıkabilecek kimyasallar ile ilgili yaşanan sorunlar, kauçuğun tıpa olarak kullanılmaya başlandığı 1920’lerin başına kadar uzanmaktadır. Bu yıllarda üretilen ürünlerin içeriğindeki koruyucu ve stabilizör maddelerin plastik ile temas halinde ciddi ölçüde azaldığı tespit edilmiş ve bu durum 1950’lere kadar süren ciddi sorgulamalara neden olmuştur. 1950 sonrası dönemde analitik metotlarda kaydedilen gelişme sayesinde ürünlerde görünen hare oluşumu, bulanma vb bazı görsel deformasyonların kaynağının ürüne sızan yabancı kimyasal maddeler olduğu anlaşılmaya başlamıştır. Bunu takip eden süreçte 1970’lere kadar Leachable nedeniyle meydana gelen stearat içeren çökeltiler, aktivitesi düşen penisilin gibi birçok istenmeyen durum raporlandırılmış, 1970’ler sonrasından günümüze kadar olan dönemde artık ürüne bulaşabilecek kimyasallar hakkında ciddi bir bilinç oluştuğu için çok sayıda araştırmalar yapılmış ve ilaçta kullanılan malzemeler ile ilgili ciddi teknolojik gelişmeler meydana gelmiştir. Örneğin, likit ilaç üretiminde Leachables konusundaki önemli endişe noktalarından birisi olan filtre kartuşları, 1970’lerin ortalarına kadar reçine ile birleştirilirken, bu yıllarda yapılan araştırmalar sonucunda kullanılan reçinenin kritik bir leachables kaynağı olduğu tespit edilmiş ve reçine yerine önce eritme yöntemi kullanılmış sonrasında da kartuşlar ultrasonikasyon ile parçaları birbirine kaynatılarak üretilmeye başlanmıştır.

Tabi ki günümüz teknolojisinin geldiği noktada extractables ve leachables konusunda hem önemli bir farkındalık oluşmuş hem de bu kimyasallar ile mücadele konusunda epeyce yol alınmış durumdadır. Ancak, gelişmekte olan malzeme teknolojisinin karşısında ilaç üretimi teknolojisi de çok hızlı bir şekilde gelişmekte, sürekli yeni bir ihtiyaç ve yeni bir ürün ortaya çıkmaktadır. Dolayısıyla aslında Extractables ve Leachables gittikçe ciddiyeti artmakta olan bir konudur ve günümüzde karşılaşılan sorunlar artarak devam etmektedir. Geçtiğimiz 20 yılda piyasayı sarsan olaylar yaşanmıştır, en önemli olanlarından bir tanesi biyolojik bir ürün olan EPREX (Cilag,İsviçre) ürününde yaşanan sorundur. Bu ürünün formülasyonunda yapılan bir değişiklik sonrasında, şırınga kaynaklı bir kimyasal kirlilik meydana gelmiş, bu kirlilik nedeniyle hastalarda ileri derece böbrek yetmezliği ortaya çıkmıştır.

Amerikan Gıda ve İlaç Dairesi verilerine göre 2012-2014 yılları arasında E&L sorunu nedeniyle 2061 ürün geri çağırma vakası yaşanmıştır. Bu rakam 2012 yılı öncesindeki 9 senelik dönemin toplamına eşittir. Yalnızca bu veri E&L konusunun önemini göstermek için yeterlidir.

W- İlaç üretiminde ürüne etki edecek filtre ve ekipmanların seçimi ve kullanımı aşamasında Extractable ve Leachables açısından ilaç üreticisine düşen sorumluluklar nelerdir?

Ö.E.- İlaç üretiminin bugün geldiği noktada, risk değerlendirmesi yaklaşımı süreçlerin idaresi ile ilgili en önemli kontrol mekanizmalarından birini oluşturmaktadır. Gittikçe karmaşıklaşan üretim metotları ve teknolojik gelişmeler nedeniyle hiçbir ayrıntının gözden kaçmaması için kalite güvence, ar&ge, üretim, kalite kontrol, mühendislik gibi departman temsilcilerinin bir araya gelip proses ile ilgili riskleri belirlemesi ve bu risklere karşı izlenecek yolu tespit etmeleri gerekir, kaldı ki otoritenin de beklentisi bu yoldadır.

Filtre konusunda ise; bu konuda uzman kurum tarafından gerçek ürün kullanılarak laboratuvar ölçekli simülasyon çalışmaları yapılmalı, bu çalışma esas alınarak uygun filtre materyali seçilmeli ve seçilen uygun filtre materyali ile prosesin optimizasyonu gerçekleştirilmelidir.

Bu çalışmalar neticesinde, ürün ile temas eden parçaların üreticisinden aldığı Extractables değerleri ile Extractables konusundaki risk noktalarının ve bunlar ile ilgili yapılacak çalışmaların yeni bir ürün için daha en başında belirlenmesi, buna göre de Leachable testlerinin yaptırılması gerekir.

W- Sartorius olarak “Extractables &Leachables” konusunda nasıl bir hizmet sağlıyorsunuz?

Ö.E.- Sartorius membran filtrenin mucidi olarak, 90 yıllık polimer üretimi tecrübesi ile endüstriyel çapta üretim teknolojisini geliştirmiş bir firmadır. Dünya’nın en büyük steril tek kullanımlık torba ve ekipman üreticilerinden biri olan Sartorius, plastik kaynaklı kimyasal kirleticiler konusunda 32 yıllık tecrübeye sahiptir. Bugün dünyada NIST, Wiley gibi önemli kimyasal veri tabanlarının yanında kendi kimyasal tanımlama veritabanı olan birkaç kuruluştan biridir. İlaç sanayiinde kullanılan steril torba, silikon hortum, plastik depolama kapları gibi bileşenler ve tabi ki filtrelerin Leachables testini, Leachable çalışması yapılan ÜRÜN ile gerçekleştirerek, ortaya çıkabilecek kimyasalların tanımlamalarını en detaylı yapabilen bir firma olduğunu söyleyebilirim.
Sartoriusun Validasyon departmanı, Sartoriusun diğer tüm ticari birimlerinden tamamen ayrı bir şekilde görev yapar. Bu departmanda Validasyon süreçlerinin tüm projeleri otorite gözünden değerlendirilir ve otoritelerin önem verdiği kriterlerin tamamı yapılan çalışmalarda esas alınır.

E&L konusunda daha detaylı bilgi arzu edenleri, 22 Haziran 2018 tarihli seminerimize gelmelerini öneririm.

W- Değerli Ömer Bey Verdiğiniz bu kıymetli bilgilerden dolayı çok teşekkür ederiz.