Johns Hopkins Tıp Fakültesi’nde çalışan bilim insanları, insan meme ve akciğer hücreleriyle çalışarak, hücreleri, kanser hücrelerinin ayırt edici özelliği olan, genomlarını çok fazla kopyalamak gibi tehlikeli bir yola sürükleyebilecek moleküler bir yol çizdiklerini söylüyorlar.
3 Mayıs’ta Science dergisinde yayınlanan bulgular, bir grup molekül ve enzimin, “hücre döngüsü” olarak bilinen, hücrelerin genetik materyalinden yeni hücrelerin üretilmesine yönelik tekrarlayan süreci tetikleyip düzenlediğinde neyin yanlış gittiğini ortaya koyuyor. Araştırmacılar, bulguların hücre döngüsündeki aksaklıkları ortadan kaldıran ve kanserlerin büyümesini durdurma potansiyeline sahip tedaviler geliştirmek için kullanılabileceğini öne sürüyor.
Genom Sürekli Kendini Kopyalıyor
Çoğalmak için hücreler, tüm genomlarının bir kopyasını yapmakla başlayan, ardından genom kopyalarını ayıran ve son olarak kopyalanan DNA’yı iki “kardeş” hücreye eşit şekilde bölen düzenli bir rutini takip eder. İnsan hücrelerinde her kromozomdan 23 çift bulunur – yarısı anneden, yarısı babadan, X ve Y cinsiyet kromozomları dahil olmak üzere toplam 46 çift – ancak kanser hücrelerinin bu sayının iki katı olan bir ara durumdan geçtiği bilinmektedir. – 92 kromozom. Bunun nasıl olduğu bugüne kadar bir sırdı.
“Kanserle ilgili çalışan araştırmacılar hep kanser hücrelerinin genomlarının nasıl bu kadar hızlı kötüye gittiğini merak etmiştir?” diyor Johns Hopkins Üniversitesi Tıp Fakültesi’nde moleküler biyoloji ve genetik alanında doçent olan Ph.D. Sergi Regot. “Çalışmamız hücre döngüsüne ilişkin temel bilgilere meydan okuyor ve döngünün nasıl düzenlendiğine ilişkin fikirlerimizi yeniden değerlendirmemizi sağlıyor.”
Regot, genom kopyalandıktan sonra strese giren hücrelerin hareketsiz veya yaşlanan bir aşamaya girebileceğini ve yanlışlıkla genomlarını tekrar kopyalama riskiyle karşı karşıya kalabileceğini söylüyor. Genel olarak ve en sonunda bu hareketsiz hücreler, hatalı olarak “tanımlandıktan” sonra bağışıklık sistemi tarafından süpürülür. Ancak özellikle insanlar yaşlandıkça bağışıklık sisteminin hücreleri temizleyemediği zamanlar vardır. Vücutta tek başına bırakılan anormal hücreler genomlarını tekrar kopyalayabilir, bir sonraki bölünmede kromozomları karıştırabilir ve büyüyen bir kanser başlar.
Bağışıklık Sistemi Kanser Hücrelerini Yakalıyor
Hücre döngüsünde ters giden moleküler yolun ayrıntılarını belirlemek amacıyla Regot ve Johns Hopkins ekibini yöneten yüksek lisans araştırma asistanı Connor McKenney, göğüs kanallarını ve akciğer dokusunu kaplayan insan hücrelerine odaklandı. Sebebi ise bu hücreler genellikle vücuttaki diğer hücrelere göre daha hızlı bölünerek hücre döngüsünü görselleştirme fırsatlarını artırır.
Regot’un laboratuvarı tek tek hücrelerin görüntülenmesinde uzmanlaşmıştır; bu da onu özellikle hareketsiz aşamaya girmeyen ve genomlarını kopyalamaya devam eden çok küçük hücre yüzdesini tespit etmeye uygun hale getiriyor. Bu yeni çalışma için ekip, hücre bölünmesinden geçen tek hücrelerin binlerce görüntüsünü inceledi. Araştırmacılar, hücre döngüsünü düzenlemedeki rolleriyle bilinen, sikline bağımlı kinazlar (CDK’ler) adı verilen hücresel enzimleri etiketlemek için parlayan biyosensörler geliştirdiler.
Hücre döngüsü sırasında farklı zamanlarda çeşitli CDK’ların aktive olduğunu gördüler. Hücreler, protein üretimini bozan bir ilaç, UV radyasyonu veya ozmotik stres (hücrelerin etrafındaki su basıncında ani bir değişiklik) gibi çevresel bir stres etkenine maruz kaldıktan sonra, araştırmacılar CDK 4 ve CDK 6 aktivitesinin azaldığını gördü.
Daha sonra 5-6 saat sonra hücreler bölünmek için hazırlıklara başladığında CDK 2 de inhibe oldu. Bu noktada, anafaz teşvik kompleksi (APC) olarak adlandırılan bir protein kompleksi, hücrenin ayrılıp bölünmesinden hemen önceki aşamada, mitoz adı verilen bir aşamada aktive edildi. Regot, “Çalışmadaki stresli ortamda, APC aktivasyonu genellikle yalnızca mitoz sırasında aktive olduğu bilinen mitozdan önce meydana geldi” diyor. Göğüs ve akciğer hücrelerinin yaklaşık %90’ı herhangi bir çevresel stres etkenine maruz kaldığında hücre döngüsünü terk eder ve sessiz bir duruma girer.
Deney hücrelerindeki hücrelerin tamamı sessizleşmedi. Araştırma ekibi, meme ve akciğer hücrelerinin yaklaşık %5 ila %10’unun hücre döngüsüne geri döndüğünü ve kromozomlarını yeniden bölüştüğünü izledi. Başka bir dizi deneyle ekip, stresle aktive olan protein kinazların aktivitesindeki artışı, sessiz aşamayı geçen ve genomlarını ikiye katlamaya devam eden hücrelerin küçük yüzdesine bağladı.
Regot, DNA’ya zarar veren ajanları CDK’yı bloke eden ilaçlarla test eden klinik çalışmaların devam ettiğini söylüyor. Regot, “İlaç kombinasyonunun bazı kanser hücrelerini genomlarını iki kez kopyalamaya ve sonuçta ilaca direnç kazandıracak heterojenliği üretmeye teşvik etmesi mümkündür” diyor. Kanser alanındaki ilaç araştırmaları bundan sonra bu kanser hücrelerinin kendi genomlarını kopyalamasını engellmeye ve APC’nin mitozdan hemen önce aktifleşmesini engelleme üzerine stratejiler geliştirmesine odaklanmalıdır.
Hazırlayan: Çağlayan Taybaş
www.sinirbilim.org/kanser-hucrelerinin-nasil/
