Klopidogrelin akut koroner sendrom tanýsý konan veya stent uygulanan hastalarda tekrarlayýcý kardiyak olaylarý azalttýðý gösterilmiþtir. Klopidogrel karaciðerde mikrozomal P450 enzimleri yoluyla aktif metabolitine dönüþen bir ön ilaçtýr. Klopidogrel, oluþturduðu kanama riski dolayýsýyla gastrointestinal ülser profilaksisi amacýyla genellikle bir proton pompasý inhibitörü (PPI) ile birlikte reçete edilmektedir. Son çalýþmalar PPI’lerinin akut koroner sendrom veya stentli hastalarda klopidogrel ile birlikte ölüm oranýný veya rehospitalizasyonu arttýrdýðýný göstermiþtir 1,2,3,4 . Bu çalýþmalarýn bazýlarýnda bu etkileþim farmakokinetik olarak yorumlanmaktadýr. Bu etki bazý PPI lerinin klopidogreli aktif metabolitine dönüþtüren mikrozomal CYP2C19 izo-enzim inhibisyonu ile iliþkilendirilmekte bazý araþtýrýcýlar da farmakogenetik yaklaþýmlarda bulunmaktadýrlar 5. Ancak bazý PPI’lerinin FDA baþvuru dosyalarýnda bulunan pre-klinik sub-akut, sub-kronik rodent toksisite çalýþmalarý incelendiðinde, bazý hematolojik parametrelerde düþüþ gözlenirken trombosit sayýsý ve fibrinojen düzeylerini önemli ölçüde arttýrdýðý tespit edilmiþtir. Bu nedenle görülen bu etkileþimin yalnýzca farmakokinetik düzeyde açýklanmasý yeterli gözükmemekte ve kanýmca daha ileri çalýþmalara ihtiyaç duymaktadýr.
Astra Hassle AB’ nin Ýsveç Sodertalje’ de 1993 ve 1994 yýllarý arasýnda yaptýrdýðý #93148 No. lu 1 aylýk toksisite çalýþmasýnda, s-omeprazol (H199/18), r-omeprazol (H199/19) ve omeprazolün 150 mg/kg dozda trombosit sayýsýný anlamlý ölçüde arttýrdýðý gözlenmiþtir (erkek sýçanlarda %9-17) diþilerde ise (%18-24) 6 . 12 Haftalýk çalýþmada ise 69 mg/kg s-omeprazol trombosit sayýsýný kontrol grubuna kýyasla anlamlý ölçüde arttýrmýþtýr. Ayný durum rabeprazol için de geçerlidir 7. Rabeprazol sýçanlara 2 hafta süresince 75 mg/kg dozda uygulanmýþ eritrosit, hematokrit ve hemoglobin deðerleri anlamlý ölçüde düþerken (%9.2-9.8), trombosit ve fibrinojen miktarý önemli ve anlamlý ölçüde artmýþtýr (%25).
Eisai’ nin Aciphex’ i (rabeprazol) FDA tarafýndan geçen yýl onaylanmýþtýr. Onaya esas alýnan FDA klinik deðerlendirme raporu (NDA 20-973) rabeprazol kullanýmýyla iliþkili “Ciddi Advers Etki” (SAE) olarak iskemik olaylar ve miyokard enfarktüsünün (MI) gözlendiðini ortaya koymaktadýr 8. Bu bulgularda her ne kadar temas etme süresine iliþkin bir düzeltme var ise de konunun daha ileri pre-klinik ve kontrollü klinik çalýþmalarla irdelenmesine ihtiyaç vardýr.
Kaynaklar
1-http://www.tsoc.org.tw/db/Jour/1/20100331/1.pdf
2-http://www.cmaj.ca/cgi/content/full/180/7/713
3-http://jama.ama-assn.org/content/301/9/937.full.pdf+html veya http://jama.ama-assn.org/content/301/9/937.full.pdf
4-http://canadianmedicaljournal.ca/cgi/content/full/180/7/699
5-http://circ.ahajournals.org/cgi/reprint/122/5/445
6-http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2001/21154_Nexium_pharmr.pdf
7-http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/99/20973_Aciphex_phrmr_P4.pdf
8-http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/99/20973_Aciphex_medr_P3.pdf
