SARS-CoV-2 Polimeraz Aktivitesini Durdurabilen Moleküller

SARS-CoV-2 virüsü ortaya çıktıktan çok kısa bir süre bir pandemi olarak tanımlanmaya başlayan COVID-19 hastalığını ortaya çıkaran özgün (novel) bir koronavirüs tipi. Bununla birlikte yine hepimizin bildiği gibi üremek için konak hücreye ihtiyacı olan bu virüsün maalesef en sevdiği durakların başında insan solunum sistemi ve daha spesifik olarak alt solunum yolları doku ve hücreleri.

Kendisinden üretebildiği kadar üretebilmek için konakladığı bu hücrelerde Polimeraz   enzimlerini kullanan bu virüsler genomunu konak hücrede çoğaltır. Bu nedenle bilim insanları bir patojenin vücutta yayılması ve hastalık yaratmasını engellemek için her zaman bu polimeraz aktivitesini durdurabilmenin -özellikle de vücudumuzun normal işler sağlıklı mekanizmalarına zarar vermeden- yollarını aramaktadır. Koronavirüs yayılmasını engelleyecek bir yöntem olarak da başvurulması planlanan bu yolak, Columbia Engineering ve University of Wisconsin-Madison araştırmacıları tarafından çalışıldı ve değerlendirildi.

SARS-CoV-2 polimeraz reaksiyonunu durdurmayı başaracak bir dizi molekül keşfedilen çalışmanın detayları Antiviral Research‘te yayımlandı. Bu moleküllerden beş tanesi hali hazırda FDA tarafından onaylı, HIV/AIDS, sitomegalovirüs ve Hepatit B gibi viral hastalıklara karşı kullanılan ilaçlar olarak biliniyordu. Columbia Engineering ekibi, başlangıç olarak koronavirüs ve hepatit C virüsünün eşlenme gereksinimlerindeki benzerlikleri ve hepatit C ilacı olarak bilinen sofosbuvirin ve türevinin moleküler özellikleri üzerinden SARS-CoV-2 polimeraza ne kadar iyi bağlanıp çalımasını engellemek üzere inhibitör görevi göreceğini analiz etti.

SARS’a sebep olan koronavirüs üzerinde yapılan öncül çalışmalarda, sofosbuvir molekülünün aktif trifosfata dönüşüp polimeraza bağlanarak onun eşleyici aktivitesini durdurmakta etkili olabileceği görülmüştü. Bunun üzerine başka dört molekülün (yine HIV inhibitörü olan Alovudine, Zidovudine, Tenofovir alafenamide,ve Emtricitabine etken maddelerinin aktif trifosfat modları) SARS-CoV-2 polimeraz aktivitesini durdurduğu gözlemlendi. Laboratuvar ortamında farklı verimliliklerde inhibisyon etkisi yaratan bu moleküllerden elde edilen moleküler ipuçlarından yola çıkarak araştırmacılar yapısal ve kimyasal ve hatta elektrokimyasal özelliklerine göre 11 farklı nükleotit analog molekülü daha seçti.

SARS-CoV ve SARS-CoV-2 polimeraz aktivitesinin potansiyel bloklayıcısı olarak düşünülen bu 11 molekül daha sonra teste tabi tutuldu. Moleküllerin altısı polimeraz reaksiyonunu yarıda keserken, iki tanesi geç sonlandırdı ve diğer üçü polimeraz işlevini durdurmayı başaramadı. SARS-CoV-2 polimeraz reaksiyonunu durduran moleküllerden beşi(Cidofovir, Abacavir, Valganciclovir/Ganciclovir, Stavudine ve Entecavir) FDA tarafından daha önce başka endikasyonlar için onaylanmış viral tedavi ilaçları olarak biliniyor.

Bu da şu anlama gelebilir, eğer bu moleküller hücre kültürleri için de inhibisyon aktivitesi gösterirlerse, bu hastalık için modifiye edilmiş versiyonları ile potansiyel COVID-19 terapötik ajanları olarak değerlendirilebilecekler. Hatta belki, daha zararsız çok yakın formda biyobenzer sentetik (daha işe yarar veya başka endikasyon ile çakışması olmayan bu şekilde de potansiyel başka yan etkilerinden arındırılabilmiş) formda yeni bileşikler ile yakın gelecekte koronavirüs salgınlarına karşı savaşabileceğiz.