SARS-CoV-2 RNA’sının Eşlenmesini Durdurabilen Molekül Klinik Çalışmalarda

Koronavirüse karşı efektif bir takım çözümlerin, ilaç veya ilaç kombinasyonlarının azami ölçüde güvenilirliği tespit edilmiş olarak bir an önce yürürlüğe girmesi gerektiği aşikâr. Bu hastalığa yakalanmış, diğer insanlara bulaştırma ve canlarını kaybetme korkusu altındaki bireylere lazım olduğu kadar, sağlık çalışanları ve doktorlar için de büyük aciliyet arz eden bir ihtiyaç. Önem sırası bakımından da, bunları takiben ekonomik nedenler, piyasaların normal seyrine dönebilmesi, toplumsal işleyiş ve bireysel ihtiyaçların rahat karşılanabilmesi gibi bir takım olağan döngüsünden uzaklaşmış parametreler bu zorunluluğu artırıyor.

SARS-CoV-2 virüsünün kendini eşleme (eşletme) yeteneği viral RNA-dependent RNA polymerase (RdRp) proteininden geliyor. Adının imaresinden anlaşılacağı üzere RNA polimeraz enzimi olan bu protein virüsün vücudunu oluşturan yapısal proteinlerden biri değil. Ama kendi RNA’sını eşletip kendinden yapılacak binlerce virüsün genetik materyalinin oluşumu da bu enzimin aktivasyonuna bağlı. İşte bu enzimin çalışmasını durduracak, yavaşlatacak veya tamamen bu proteini parçalayacak bir ajanın geliştirilmesi hastalık ile ilaç üzerinden savaşımızda çok etkili bir yol olabilir.

Hali hazırda diğer tüm viral hastalıklarda izlenilen veya izlenilmesi düşünülen bu yol, COVID-19 ile ilk karşılaştığımız andan itibaren SARS-CoV-2 için de bilim dünyasının peşinden koştuğu sorulardan biri oldu. Şimdi ise University of Alberta’dan araştırmacılar remdesivir (RDV) adlı bir ilacın koronavirüsün kendini eşleme mekanizmasını durdurmada oldukça etkili olabileceğini Journal of Biological Chemistry’de yayımlanan çalışmalarında gösterdi.

Remdesivir’in, daha önce MERS-CoV (MERS koronavirüsü) ve Ebola virüsü üzerinde yapılan çalışmalarla, RdRp enzimlerinin işleyişini engelleyerek çok geniş spektrumda RNA virüslerine karşı antiviral aktivite gösterdiği biliniyor. Mevcut çalışmada da araştırmacılar RDV’nin ‘delayed chain-termination’ yolu ile etkili olabileceğini göstermek üzere deneyler dizayn ettiler. “Delayed Chain Termination”; RNA eşlenmesinin sonlanmadan birkaç nükleotit önce kesilmesi durumunu ifade etmektedir. Basitçe bu şekilde düşünülebilecek olan mekanizma, mevcut hepatit virüsü karşısında da etkili yöntemimizin alt mekanizmasını oluşturuyor.

Bu nedenle işlerliğine güvenebileceğimiz yönünde ışık yakan RDV’yi test etmek üzere araştırmacılar non-structural (yapısal olmayan) proteinler nsp8 ve nsp12’den oluşan SARS-CoV-2 virüsüne ait RNA polimeraz enzimi RdRp’yi sentezledi saflaştırdı. Enzim kinetiği çalışmaları, koronavirüse ait RdRp’nin, Remdesivir’in aktif trifosfat formu olan RDV-TP’yi başarı ile virüs RNA’sına bağlayabildiğini ve akabinde de ilacın RNA sentezini tamamlanmadan kesebildiğini gösterdi.

İlk SARS koronavirüsü SARS-CoV, MERS-CoV ve SARS-CoV-2 RdRpleri’nden aynı sonuçları alan araştırıcılar randomize klinik çalışmaları takiben, benzer olumlu sonuçların gözlenmesi durumunda, virüse karşı etkili bir ilacımız olacağını ve yüksek ihtimalle virüsün geçireceği olası mutasyonlara karşı da etkili olma olasılığının yüksek olduğunu belirtti.