Birçok kansere direkt olarak bağışıklık sistemi tarafından müdahale edilir. Ancak bu girişimlerin yine büyük çoğunluğu direkt tümör tarafından geliştirilen immün baskılayıcı ve bağışıklığı atlatmayı sağlayan mekanizmalar tarafından bertaraf edilir. Bunun genetik, epigenetik ve kimyasal ortamı bizzat tümör genomu tarafından geliştirilir.
Baran Bozdağ Boğaziçi Üniversitesi -Editör / Yazar- Bilimfili
Adoptif T hücresi terapisi olarak bilinen teknikler ile daha önce canlı vücudu içinde genetiği değiştirilerek uygun işlevler için tasarlanmış T hücrelerinin infüzyonu, doğal antitümör immün tepkileri yani vücudun doğal bağışıklık sistemi tepkilerini artırıcı etkiler yaratabiliyor. Gen terapisi ile bağışıklık sisteminin özelleşmiş hedef tepkiler üretmesini sağlamak ve gen editleme tekniklerinin kombinasyonu T hücrelerinin güvenliliği ve verimliliğini artırma potansiyeline sahip.
CRISPR ile Cas9 (CRISPR-associated protein 9) endonükleaz uygulaması oldukça etkili ve kanıtlanmış bir gen editleme teknolojisi olarak T hücrelerinin kanser immünoterapisi yeteneklerini geliştirecek birçok geni hedefleme potansiyeli taşıyor.
Çalışmanın insanlar üzerindeki ilk denemesinde, faz 1 klinik çalışma dahilinde (clinicaltrials.gov; çalışma kodu NCT03399448) ileri evre ve refrakter kanser hastalarının T hücreleri üzerinde CRISPR-Cas9 gen değiştirme tekniğinin etkililiği ve uygunluğu test edildi.
Araştırmacılar hipotez geliştirerek, vücudumuzda doğal olarak bulunan TCR yani T hücresi reseptörlerini ve PD-1 (programmed cell death protein 1)’i yok etmenin tasarımlı T hücrelerinin fonksiyon ve kalıcılığını artıracağını ortaya attı. Çünkü normalde T hücrelerinin sayılarının azalması ve işlevlerini kaybetmesi, vücudun kendi kendine uyguladığı bağışıklık sistemi tedavi girişimlerinin etki ve verimliliğinin düşmesinin nedenlerinin başında geliyor.
Ayrıca PD-1’in genetik olarak silinmesi otoimmün yani vücudun kendine uyguladığı terapinin ortaya çıkardığı toksisitenin azalmasını ve güvenliğinin artırılmasını sağlama potansiyeline sahip.
Sentetik ve kanser spesifik TCR transgeni (NY-ESO-1) de eklenen T hücrelerinin tümör hücrelerini yabancı ve tehlikeli oluşumlar olarak tanımasını sağlayacak altyapıya sahip olması sağlandı. Canlı vücudunda izlenen ve kalıcılığı test edilen tasarlanmış özel T hücrelerinin CRISPR-Cas9 modifikasyonları ile hayatta kalıp fonksiyonlarını koruyup koruyamadıklarına bakıldı.
Pilot çalışmadan elde edilen sonuçlar CRISPR-Cas9 ile insan genomunun değiştirilmesinin güvenli olduğunu ve hatta hücre işlevi ve kalıcılığını geliştirebileceğini gösterdi. Tasarlanmış T hücrelerinin uzun süreli kalıcılığının, bu yüksek potansiyelli teknolojinin insanlara geniş çaplı olarak implamante edilmesinin önünde Cas9’a karşı vücudun geliştirdiği bağışıklık sistemi tespkilerinin söz konusu olmadığı kaydedildi.
- Edward A. Stadtmauer, Joseph A. Fraiett,, Megan M. Davis, Adam D. Cohen, Kristy L. Weber, Eric Lancaste, Patricia A. Mangan1, Irina Kulikovskaya, Minnal Gupta, Fang Chen, Lifeng Tian5, Vanessa E. Gonzalez, Jun Xu, In-young Jung, J. Joseph Melenhorst, Gabriela Plesa, Joanne Shea, Tina Matlawski, Amanda Cervini, Avery L. Gaymon, Stephanie Desjardins5 Anne Lamontagne, January Salas-Mckee, Andrew Fesnak, Donald L. Siegel, Bruce L. Levine, Julie K. Jadlowsky, Regina M. Young, Anne Chew, Wei-Ting Hwang, Elizabeth O. Hexner, Beatriz M. Carreno, Christopher L. Nobles, Frederic D. Bushman, Kevin R. Parker, Yanyan Qi, Ansuman T. Satpathy, Howard Y. Chang, Yangbing Zhao, Simon F. Lacey Carl H. June; CRISPR-engineered T cells in patients with refractory cancer, 28 Feb 2020, AAAS Science, https://science.sciencemag.org/content/367/6481/eaba7365
https://bilimfili.com/tedaviye-ceva-vermeyen-kanserlerde-crispr-tasarimli-t-hucreleri/
