Otuz yıl önce Gail Sonenshein, New York Times’ta kariyerinin geri kalanını şekillendirecek bir makale okuduğunda bağışıklık hücrelerindeki kanseri araştırıyordu. Makale, çoğu tıbbi bilginin yalnızca erkekler üzerinde çalışarak elde edildiği bir dönemde, kadınlara yönelik tedavi ve sonuçları iyileştirme çabasının bir parçası olarak, kadın sağlığı alanında yeni bir ihtisas programını tanımlıyordu. / Laura Castañón, Tufts Üniversitesi
Şu anda gelişimsel, moleküler ve kimyasal biyoloji profesörü olan Sonenshein, “Ertesi gün uyandım ve düşündüm ki, hastaları göremiyorum ama kadınların sağlığını önemsiyorum ve bu konuda bir şeyler yapabilirim” dedi. Tufts Üniversitesi Tıp Fakültesi. “Bütün laboratuvarımı meme kanseri araştırmasına dönüştürmeye karar verdim .”
O zamandan beri Sonenshein tüm çabalarını meme kanseri ve bir bütün olarak kadın sağlığının daha iyi anlaşılmasına yöneltti. Boston Tıp Merkezi’nde bir kadın sağlığı araştırma programının ortak başlatıcısı oldu ve bu programın ilk yöneticisi olarak görev yaptı. Kan örneklerinde kanserojen maruziyetine dair kanıt bulmak için testler geliştiriyor ve ADAM8 adı verilen bir proteini temel alan, en agresif meme kanseri türleri için umut verici bir teşhis ve tedavi üzerinde çalışıyor.
Aynı zamanda Biyomedikal Bilimler Enstitüsü’nde profesör olan Sonenshein ve meslektaşları, ADAM8 proteininin meme kanseri hücrelerinin yüzeyinde bulunduğunu ve farelerde bu kanserlerin hem büyümesini hem de yayılmasını kolaylaştırdığını keşfetti. Yakın zamanda yalnızca ADAM8’i tanıyan ve ona bağlanan antikorlar geliştirdiler. Bu antikorlara dayalı bir analiz kullanarak, tüm meme kanserlerinin üçte birinin ADAM8 eksprese ettiğini ve yüksek ADAM8 seviyelerinin daha kötü hasta sonuçlarıyla ilişkili olduğunu gösterdiler.
Yakın zamanda Cancer Cell International’da yayınlanan çalışma , hangi kanserlerin daha agresif tedaviler gerektirdiğini belirlemeye yardımcı olabilir. Sonenshein ve meslektaşları bu antikorları aynı zamanda ADAM8’i inhibe edecek, en kötü prognoza sahip kanserlerin büyümesini ve yayılmasını yavaşlatacak veya durduracak tedaviler geliştirmek için de kullanıyor.
Sonenshein, “En agresif katı tümörlerde ADAM8 yüksektir” dedi. “Yani eğer bunu kliniğe taşıyabilirsek ve umduğumuz gibi çalışırsa, bu büyük bir olay olacak.”
ADAM8 için antikorlar
Sonenshein’ın laboratuvarı ADAM8’i potansiyel bir hedef olarak ilk tanımladığında bunun kanserleri iki farklı mekanizma yoluyla etkilediğini buldu. ADAM8’in bir bölümü olan metaloproteinaz alanı, yeni kan damarlarının oluşmasına yardımcı olur, bu da kanserin büyümesine yardımcı olmak için oksijen ve besinleri kansere getirir. Başka bir bölüm olan disintegrin alanı, kanserli hücrelerin dışını, kan damarlarına girmelerine ve vücudun diğer bölgelerine gitmelerine izin verecek şekilde değiştirir.
Bu ikinci kısım, yani kanserin yayılma yeteneği, genellikle en tehlikeli olanıdır. Büyüyen ancak yayılmayan tümörlerin tedavisi veya çıkarılması genellikle daha kolaydır. Ancak Sonenshein, ADAM8’e karşı geliştirilmekte olan tedavilerin çoğunun yalnızca metaloproteinaz alanını (kanserin büyümesine yardımcı olan parça) hedeflediğini buldu.
Sonenshein, “Büyümeyi hedeflerseniz kanser küçük olacaktır ancak yine de yayılabilir ve sizi öldürebilecek olan da yayılmadır” dedi.
Üstelik bu tedaviler yeterince spesifik değildi. Bir proteinin yapısına giren küçük molekül inhibitörlerini kullandılar ve sonunda sadece ADAM8’i değil, metaloproteinaz parçalarına sahip birçok proteini etkilediler. Sonenshein ve ekibi antikorları kullanarak farklı bir yaklaşım benimsemeye karar verdi.
Kavramın bir kanıtı olarak ekip, farelerde ADAM8’e iyi bağlanan, ticari olarak temin edilebilen bir antikorla işe başladı ve araştırmacılar antikoru ADAM8’i engellemek için kullandıklarında tümörlerin daha yavaş büyüdüğünü ve o kadar da yayılmadığını belirledi. Ancak ticari olarak temin edilebilen antikorların aynı ailedeki diğer proteinlerle etkileşime girme şansı hala %5 ila %10 arasındaydı, bu nedenle araştırmacılar kendilerininkini geliştirme planları yaptılar.
Sonenshein, “Farklı ilaç şirketleriyle bizimle çalışmalarını sağlamak için konuşmayı denedik, ancak ilgilenmediler çünkü bir antikor geliştirmek, küçük molekül inhibitöründen çok daha zor ve daha pahalı.” dedi. “Küçük molekül inhibitörünün tercih edilmesini anlıyorum, ancak 20 yıldır işe yaramadığı için belki de farklı bir stratejinin zamanı gelmiştir. Pharma bizden antikor geliştirmemizi istedi ve sonra bizimle çalışmak isteyeceklerdir.”
İlaç şirketlerinin desteği olmamasına rağmen Sonenshein, çalışmanın klinik kullanıma dönüştürülmesini amaçladı . Araştırma görevlisi Nora Mineva ile birlikte Tufts’taki laboratuvarında ADAM8 antikorları geliştirmeye başladı. 2014 yılında iki kadın, ADAM8 pozitif meme kanserleri için hem antikor bazlı terapötik hem de teşhis geliştirmek amacıyla Adecto Pharmaceuticals adında bir şirket kurdu.
Ulusal Sağlık Enstitüleri ve özel vakıflardan alınan bağışların yardımıyla araştırmacılar, yalnızca ADAM8’e bağlanan ve onu durduran bir antikor tasarlamayı başardılar. Şimdi klinik deneylere geçmeden önce onu iyileştirmek için çalışıyorlar. Sonunda ABD Gıda ve İlaç İdaresi tarafından onaylanırsa, terapi, özellikle agresif olan ve şu anda etkili hedefe yönelik tedavi seçeneklerine sahip olmayan üçlü negatif meme kanserleri de dahil olmak üzere, meme kanserleri için yeni bir hedefe yönelik tedavi seçeneği sunacaktır.
Mineva, “Gail bunu, tüm araştırma süreci boyunca bir hedefin belirlenmesinden aldı ve şimdi onu geliştirme sürecine itiyor” dedi. “Bu oldukça sıradışı.”
Meme kanserinin ötesinde
Doktorlar, bir tümörün ADAM8’in yüksek olup olmadığını belirlemek için tanıyı kullanabilecek ve eğer öyleyse, tümörün büyümesini ve yayılmasını engellemek için terapötik maddeyi kullanabilecek. Sonenshein, olasılıkların meme kanserinin ötesine geçtiğini söyledi. Tedavi diğer kanserler için de etkili olabilir. Bilim adamları çeşitli katı tümörlerde ADAM8’i aradılar ve bunların her birinde, yüksek ADAM8 düzeyleri ya en büyük, en hızlı yayılan ya da en ölümcül tümörlerle ilişkilendirildi.
Sonenshein, “Geç evre mide kanserleri, karaciğer kanserleri, meme kanserlerinin tümü ADAM8 geni tarafından yönlendiriliyor” dedi. “Her2 gibi diğer kansere neden olan genlerin sonuçları göz önüne alındığında, bunlardan biri için bir tedavi bulursak, bunun diğerleri için de işe yaraması gerekir.”
Pek çok kanser hastası için bu potansiyel etki, birçok arkadaşı ve meslektaşı emekliyken Sonenshein’in araştırmayı ve şirketi ilerletmesini sağlayan şeydir. Bu çalışmanın insanların hayatlarında fark yaratacak tedavilere dönüştürülmesini görmeye kararlı.
Sonenshein, “Bunu kliniğe taşımak için bir ortaklık elde edene kadar birkaç yıl daha çalışmak zorunda kalırsam buna değecek. Anti-ADAM8 hedefli tedavinin büyük bir etki yaratacağına inanıyorum” dedi. “Beni devam ettiren şey bu.”
