Ülkemizin İlaç Ar-Ge Çalışmalarındaki İnovasyon Durumu

Ülkemizde İlaç Ar-Ge Çalışmaları Sonucunda Geliştirilen Ürünlerin İnovasyon Yönünden Değerlendirilmesi

“Ürünlerde inovasyon var mı? İnovasyonlar Evrimsel mi, Devrimsel mi? “

Prof. Dr. Levent Öner
Hacettepe Üniversitesi, Eczacılık Fakültesi
Farmasötik Teknoloji Anabilim Dalı

İnovasyon daha önce düşünülmemiş bir şeyi düşünmek ve bu düşünceyi uygulayarak ekonomik değere dönüştürmektir. Diğer alanlarda olduğu gibi ilaç endüstrisinde de büyümenin başlıca itici gücü inovasyondur. Oslo Kılavuzu’na göre inovasyon, yeni veya önemli derecede iyileştirilmiş bir ürün (mal veya hizmet) veya süreç, yeni bir pazarlama yöntemi ya da yeni bir organizasyonel yöntemin gerçekleştirilmesi olarak tanımlanmaktadır (1). Bu tanımdan da anlaşılacağı gibi inovasyon kavramı içerisinde ürün inovasyonunun yanında süreç, pazarlama ve organizasyon alanlarındaki inovasyonlar da dikkate alınmalıdır.  Bu nedenle Ar-Ge ve patent kavramları ile inovasyon kavramı karıştırılmamalıdır, günümüzde bu iki kavram en fazla karıştırılan kavramların başında gelmektedir.Teknolojik olmayan inovasyonlarda Ar-Ge’nin yeri oldukça azdır, süreç inovasyonu, iş modeli inovasyonu ve yönetim inovasyonu gibi yaklaşımlarda Ar-Ge’den söz edilemez (2). Ancak Ar-Ge çalışmaları sonucu insan sağlığı için kullanıma sunulan, patent ile koruma altına alınabilen ilaçlar, teknolojik inovasyonların en önemlilerinden birisidir.

Patent ile koruma altına alınan ancak piyasaya sunulamayan dolayısı ise firmaya ekonomik yönden değer katmayan ürünler sadece “tekniğin bilinen durumunu aşan, endüstriye uygulanabilen, yeni ürünlerdir”. Piyasaya sunulmadığı, ekonomik değeri olmadığı için firmaya ürün inovasyonu yönünden katkısı bulunmamaktadır.  Patent ekonomik yönden değer katmış ise, “ürün inovasyonu” olarak değerlendirilir.

Evrimsel ve devrimsel inovasyon kavramları, şirketlerin inovasyon süreçlerindeki iki önemli strateji seçeneğidir, ilki mevcut teknolojiyi esas alan evrimsel (evolutionary), ikincisi ise yeni bir teknolojiyi esas alan devrimsel (revolutionary) inovasyon yaklaşımıdır (3).

Bilgiye dayalı ekonominin egemen olduğu bir dünyada, ülkelerin rekabet edebilmelerinin en önemli ölçütlerinden birisi, inovasyon indeksidir. İnovasyon indeksi, ülkelerin teknoloji üretebilme potansiyelini yansıtmaktadır. Birleşmiş Milletler’in İsviçre merkezli kuruluşu olan Dünya Fikri Mülkiyet Teşkilatı (WIPO) tarafından hazırlanan Küresel İnovasyon indeksi Raporundaki inovasyon indeksi hesaplamalarında kullanılan ölçütlerden birisi de “patent” dir (4,5). Gerek firmaların bilinirliğinin, gerekse ülkemizin inovasyon indeksinin artmasına katkıda bulunan patent başvurularının ürüne dönüşürek piyasaya sunulmaları, hem ilaç şirketlerimize hem de ülkemize değer katması yönünden oldukça önemlidir.

Bu yazıda sadece geleneksel Ar-Ge işlevsel yapıları, süreçleri ve alışkanlıkları sonucunda geliştirilen ve firmaya değer katan ürünlere (patent korumasında olan veya olmayan) ilişkin inovasyon ele alınmıştır.

Bir ilacın insan sağlığına sunulmasında en önemli süreçlerden birisi ruhsatlandırma aşamasıdır. İlaçların ruhsatlandırma yöntemi ile ürün inovasyonu ilişkilendirilebilen konulardır. Konu bu yönden değerlendirildiğinde, yerli firmalarımızın başvuruda bulunduğu ruhsatlandırma yöntemi, başvurulan ilacın “ürün inovasyonu” durumunu açıklamada oldukça önemlidir.

Ruhsatlandırma yöntemi ile ürün inovasyonu nasıl ilişkilendirilebilir?

İlaç geliştirme sürecinde şirketlerin çoğunlukla üç seçeneği bulunmaktadır;

1. Piyasada bulunan ürünün aynısını veya benzerini geliştirmek (jenerik ürün veya biyobenzer ürün)
2. Bilinen etkin maddeyi yani mevcut teknolojiyi esas alarak yeni ürün geliştirmek,
3. Yeni bir etkin madde ile yeni ürün geliştirmek.

Bu seçeneklerden herhangi birisini içeren bir ilaç geliştirme programında sorulması gereken temel sorulardan birisi ilacın ruhsatlandırılmasında hangi yolun izleneceğidir? İlaç geliştirme sürecinde yapılan ve ruhsat dosyasında bulunması gereken tüm işlemlere ait bulgular (klinik olmayan ve klinik çalışmalar başta olmak üzere kalite, etkililik ve güvenlik bulguları) açısından, bu sorunun doğru yanıtlanabilmesi için, üründe inovasyon olup olmadığı veya inovasyonun devrimsel (revolutionary) ya da evrimsel (evolutionary) olmasının bilinmesi kritik öneme sahiptir. Ruhsatlandırma işleminden önce, piyasada bulunan herhangi bir ilacın araştırma ve geliştirme sürecinde genellikle;

1. İnovasyon olmayabilir (jenerik ilaç başvurusu, biyobenzer ilaç başvurusu)
2. Evrimsel inovasyon olabilir (bilinen etkin madde içeren yeni ilaç başvurusu); bilinen etkin maddenin yeni endikasyonu, dozu, farmasötik dozaj şekli, formülasyonu, dozaj rejimi, uygulama yolu, kombinasyonu veya önilacı araştırılmış ve geliştirilmiştir.
3. Devrimsel inovasyon olabilir (yeni etkin madde içeren yeni ilaç başvurusu); radikal yaklaşım izlenen devrimsel inovasyonda çoğunlukla ilaç yenidir, etkin madde daha önce hiçbir ilaç otoritesi tarafından onaylanmamıştır.

İlaç geliştirme sürecinde yayımladıkları yasal düzenlemelerle öncü rol oynayan Amerika Birleşik Devletleri’nde ve Avrupa Birliği’nde küçük moleküller ve biyolojikler için uygulanan ruhsatlandırma süreçleri Tablo 1 ve 2’de özetlenmiştir. ABD’de beşeri ilaçların ruhsat almak üzere yapacağı başvuru türleri FD&C (Food, Drug and Cosmetic) Act ve PHS (Public Health Service) yasaları ile düzenlenmiştir (6-8). Tablo 1 ve 2’den de anlaşılabileceği gibi yeni molekül içeren yeni ilaç başvuruları devrimsel, bilinen molekül içeren yeni ilaç başvuruları ise evrimsel inovasyon kapsamında değerlendirilebilir. Ülkemizdeki ruhsatlandırma yöntemleri ise EMA tarafından uygulanan ruhsatlandırma yöntemlerine benzerdir (9).

Tablo 1. FDA tarafından uygulanan, geliştirme yöntemlerine göre ilaç ruhsat başvuru türleri

Tablo 2. EMA tarafından uygulanan, 2001/83/AT sayılı direktife göre ruhsat başvuru türleri

Tablo 2’de verilen ve Avrupa İlaç Ajansı tarafından uygulanan ruhsat başvuru türlerinden tam dosya ile başvurusu yapılan ürünlerde büyük çoğunlukla devrimsel inovasyon, hibrit ürünlerde ve sabit kombinasyonlarda evrimsel inovasyon olduğu, biyobenzer ürünlerde geliştirme sürecine göre genellikle ürün inovasyonunun olmadığı, jenerik ürünlerde ise inovasyon olmadığı söylenebilir.

Ülkemizdeki durumu değerlendirebilmek için, öncelikle ilaç endüstrisinin yapısını, daha sonra da yerli ilaç şirketlerinin yeni etkin madde içeren yeni ilaç ile, bilinen etkin madde içeren yeni ilaç başvurularını değerlendirmek gereklidir. Dünya genelinde olduğu gibi ülkemizde de küresel ilaç şirketleri (yenilikçi ve/veya jenerik) ve yerel ilaç şirketleri çalışmalarını sürdürmektedir. Küresel ilaç şirketleri yenilikçi/referans ilaç ve/veya jenerik ilaç üretmekte ve Ar-Ge faaliyetlerini genellikle ülkemiz dışında sürdürmekte, ancak yenilikçi/referans ilaç üreten küresel şirketler, çok merkezli klinik Faz I, II ve III çalışmalarını ülkemiz de dahil olmak üzere birçok ülkede gerçekleştirmektedir. Ülkemizde gerek üniversite hastanelerinde, gerekse Sağlık Bakanlığına bağlı Eğitim ve Araştırma Hastanelerinde bu çalışmalar bugüne kadar yetersiz sayıda olmakla birlikte, yapılmaktadır. Ülkemizde klinik çalışmaların gerçekleştirilebilmesi için hazırlanan yönetmelikler uluslararası kurallarla büyük ölçüde uyum içerisindedir.  Ülkemizde araştırma aşamasındaki yeni moleküllere Faz I, II ve III çalışmalarında katkıda bulunan merkezlerimiz devrimsel veya evrimsel inovasyona dolaylı olarak katkıda bulunmaktadır. Jenerik ve biyobenzer ilaç üreten küresel şirketler ise küçük moleküllü ilaçları için kalite dosyalarının yanında, gerekiyorsa biyoeşdeğerlik çalışmalarını da sunarak, biyobenzer ürünleri için ise, kalite dosyalarının yanında yine gerekiyorsa klinik çalışmalarını, biyoeşdeğerlik çalışmalarını ve immünojenisite çalışmalarını sunarak ruhsat almaktadır.

Yerli ilaç şirketlerimizin ilaç geliştirme süreçlerini inovasyon yönünden, 24/6/1995 tarihli ve 551 sayılı Patent Haklarının Korunması Hakkında Kanun Hükmünde Kararname öncesi ve sonrası dönemleri dikkate alarak değerlendirmek uygun olabilir (10). 1995 öncesi ilaç geliştirme işlemlerinde şirketler çoğunlukla etkin madde üreticisinden sağladıkları dosya ve bu dosyada bulunan formüllerle ruhsat başvurusunda bulunmuşlardır. Bu yıllarda şirketlerin büyük çoğunluğunun Ar-Ge bölümleri bulunmadığından geliştirme sürecini üretim ve kalite kontrol bölümleri birlikte sürdürmüştür. 1995 yılında çıkarılan Patent Haklarının Korunması Hakkındaki Kanun Hükmünde Kararnamenin uygulanmaya alınmasından sonra, ilaç şirketlerimiz etkin maddesi, formülasyonu ve endikasyonu patent korumasında olan ürünlerle karşı karşıya gelmiştir. Bu süreçte hazırlıksız olan şirketlerimizin, Ar-Ge ve patent bölümleri de olmadığından, patentle ilgili ihlal durumlarının sorgulaması şu anda da bazı şirketlerin yaptığı gibi dış kaynaktan hizmet alımı şeklinde yapılmıştır. Oysa 1990’lı yıllarda küresel jenerik şirketlerin hemen hepsi, patent ve Ar-Ge bölümlerinin eşgüdümlü olarak çalışması ile, ön formülasyon ve formülasyon çalışmalarında tersine mühendislik uygulamasına başlamıştır. Aynı yıllarda yenilikçi/referans ürün geliştiren şirketler ise deney düzenleme yöntemlerini kullanarak ön formülasyon ve formülasyon tasarımlarını sistematik bir şekilde uygulamaya başlamıştır. Deney düzenleme yöntemlerinin yaygın uygulamasını sağlamak üzere tasarımla kalitenin sağlanması (QbD) kavramı 1990’lı yıllardan itibaren yoğun tartışmalar sonucunda yaygınlaşmış ve uygulamalar için gerekli olan yol gösterici bilgiler ICH rehberinde yer almıştır (11). Tersine mühendislik ve tasarımla kalite uygulamalarının jenerik üreticilerine yol göstermesini sağlayan kurgu ilaç örneklerinden acetriptan hayali molekül örneği FDA, sakura (kiraz) çiçeğinden adını alan sakura hayali molekül örneği de Japon PMDA rehberlerinde yer almıştır (12,13). Kalite hedefli ürün profilinin tanımlanması, sistematik bir yöntem ve deney düzenleme (DoE) kullanılarak ürün geliştirme yöntemleri bu rehberlerde ayrıntılı olarak bulunmaktadır. 2004 yılında FDA tarafından çıkarılan proses analitik teknoloji (PAT) rehberi ise, gerçek zamanlı serbest bırakma testlerinin ve işlem sırasında kontrollerin uygulanmasını sağlamıştır (14). Ülkemizde de büyük ölçekli jenerik şirketlerin çoğunluğu donanımını bu uygulamaya göre güncellemektedir.

İlaç alanında önemli uygulamalardan birisi olan “veri imtiyazı” 2005 yılında ruhsatlandırma yönetmeliği ile resmi gazetede yayımlanarak ülkemizde yürürlüğe girmiştir. 1/1/2005 tarihinden sonra ilk kez ruhsatlandırılan referans ürünün veri imtiyaz süresi Gümrük Birliği Alanında ilk defa ruhsatlandırıldığı tarihten başlayarak 6 (altı) yıl olarak belirlenmiştir. Türkiye’de patent korumasından yararlanan ürünler için 6 (altı) yıllık veri imtiyazı uygulaması ise bu patent süresi ile sınırlandırılır. Yetim ilaçlar ve çocuklarda kullanılacak ürünler için ülkemizde ayrı bir imtiyaz uygulanmamaktadır (15). Sınai bir hak olmayan, ülkelerin uluslararası anlaşmalara bağlı kalarak, yasaları ile uygulamaya koydukları veri imtiyazı, özellikle biyolojik ilaçlar ve nadir hastalıklarda kullanılan yetim ilaçlar için strateji oluşturmada oldukça önemlidir. Daha sonraki yazılarımda bu konunun ülkemiz için önemi de değerlendirilecektir.

TİTCK’nun PIC/S (Uluslararası İlaç Denetim Birliği) ve Uluslararası Uyum Konseyi (ICH) üyelik başvurularının kabul edilmesi ülkemizdeki ilaç geliştirme ve üretim faaliyetleri için oldukça önemli aşamalardır.

Yerli ilaç endüstrimiz etkin madde üretiminde birkaç şirket dışında bugüne kadar maalesef istenen düzeye ulaşamamıştır, piyasada bulunan ilaçların çoğunun etkin maddesi ithal edilmektedir. Dolayısı ile özellikle dünyada piyasaya yeni çıkan ilaçlarla ilgili çalışmalar ve patent başvuruları etkin madde ürettikleri için özellikle Hindistan, Güney Kore ve son yıllarda Çin Halk Cumhuriyeti’ndeki şirketler ile etkin madde de üreten küresel jenerik firmalar tarafından yapılmaktadır. Farmasötik bitmiş ürün üreten ilaç şirketlerimiz, ülkemizdeki konvansiyonel ilaç ihtiyacını büyük oranda karşılamalarına rağmen, bilinen etkin maddelerle yapılan yenilik çalışmalarına maalesef etkin madde üreten ülkelerden sonra dahil olmaktadır. Bu olumsuzlukların yanında yurtdışında üretim yerleri ve faaliyetleri bulunan, ilaçlarına Avrupa Ülkeleri başta olmak üzere, Amerika Birleşik Devletleri’nde jenerik ilaç ruhsatı alan, çok sayıda ülkeye ihracat yapan şirketlerimiz vardır. Ayrıca, büyük jenerik şirketlerimizin hemen hepsinin ilaç üretim yerleri birçok ülkenin GMP denetiminden başarıyla geçmiştir. Ülkemizde özellikle biyoeşdeğerlik çalışması yapan az sayıda klinik araştırma merkezimiz ile biyoanalitik laboratuvarımız bulunmakta, ayrıca bilinen etkin maddelerle yeni ürün geliştirme faaliyetlerinde bulunan startup firmaları da araştırmalarını sürdürmektedir.

Konvansiyonel ilaçlarda ilaç şirketlerimizin büyük çoğunluğu etkin madde temininde dışa bağımlı durumdayken, biyolojik/biyoteknolojik – biyobenzer ilaçlarda hücreden bitmiş ürüne ilerlendiği için bu durumda etkin maddede dışa bağımlılıktan söz edilemez. Bu alanda etkin madde ve ürün baştan sona özgün işlemlerle elde edilmekte ve dışa bağımlılık sadece sözleşmeli üretim kuruluşu (CMO) ve sözleşmeli araştırma kuruluşu (CRO) gibi organizasyonlara devredilen işlemlerde olmaktadır.

Ülkemizdeki jenerik ilaç şirketlerinin çoğunluğu, 1995 yılından beri öncelikle piyasaya çıkaracakları ürünün patent korumasında olup olmadığını, patent koruması varsa, patentin etkin maddeyi, formülasyonu ve/veya endikasyonu veya tümünü kapsayıp kapsamadığını belirlemiştir. Bu belirlemeler ışığında firmalar kendi yapılarında bulunan patent birimleri ve etkin madde üreticilerinin geliştirmiş oldukları ortak çözümler ile ürünlerinin bazıları için patent başvurusunda da bulunarak jenerik ürünlerini piyasaya sunmuştur. Buradaki kritik sorulardan birisi patent korumasında olan referans ürünün patentini aşarak geliştirilen jenerik üründe (patent ile koruma altına alınmış olsa da) inovasyon nasıl değerlendirilir? İnovasyon kavramında iyileştirme ve değer katma kavramları birlikte değerlendirildiği için, geliştirilen ürünün referans üründen herhangi bir üstünlüğü yoksa ve iyileştirme gerçekleştirilmemişse ürünü inovasyon kategorisinde değerlendirmek mümkün müdür?

Bu soru ve aşağıdaki sorular daha sonraki yazılarımda örneklerle yanıtlanabilecektir.

• Ülkemizdeki ilaç şirketleri jenerik üretimden inovasyonla, yenilikçi/referans ürünlere geçiş yapabilir mi? Bu inovasyonlar Evrimsel mi? Devrimsel mi olmalıdır? Ürün geliştirmede nasıl bir strateji izlenmelidir?
• Küresel jenerik üreticiler ile Güney Kore, Hindistan ve Çin Halk Cumhuriyeti geliştirdikleri ürünler yönünden hangi yöntemleri izlediler?
• Kompleks jeneriklerin üretiminde ilaç firmalarımız nasıl bir strateji geliştirmelidir?
• Yetim ilaçların geliştirilmesinde strateji oluşturulabilir mi?
• Bugüne kadar ülkemizdeki ilaç şirketlerinde uygulanan geleneksel Ar-Ge yaklaşımı yanında değişen Ar-Ge süreçlerine bağlı olarak nasıl bir Ar-Ge yapılanması uygulanmalıdır?

Tüm gelişmelere ve ilaç şirketlerimizin yoğun çabalarına rağmen ülkemizin küresel ölçekte bir jenerik firması yoktur, gerek evrimsel gerekse devrimsel inovasyon açısından son ürün ruhsatlarının tipleri değerlendirildiğinde bu açıdan yeterli ilerlemenin sağlanamadığı anlaşılmaktadır.

Kaynaklar

1. Oslo Klavuzu, Yenilik Verilerinin Toplanması ve Yorumlanması İçin İlkeler, 3. Baskı, Tübitak, Ankara, 2006.
2. Demir F., Ar-Ge İnovasyon Değildir, https://turkishtimedergi.com
   3.    Ohr R:C. Evolutionary and Revolutionary Innovation, https://timkastelle.org

4. https://research-and-innovation.ec.europa.eu/statistics/performance-indicators/european-innovation-scoreboard_en
5. https://www.wipo.int/global_innovation_index/
6. https://www.fda.gov/drugs/therapeutic-biologics-applications-bla/frequently-asked-questions-about-therapeutic-biological-products
7. https://www.nuventra.com/resources/blog/505b1-505b2-pathways-for-new-drugs/
8. https://www.ema.europa.eu/en/documents/presentation/presentation-legal-basis-types-approvals-s-prilla_en.pdf
9. https://www.titck.gov.tr/mevzuat/2035
10. https://www.resmigazete.gov.tr/arsiv/22326.pdf
11. https://database.ich.org/sites/default/files/Q8_R2_Guideline.pdf
12. https://documents.pub/document/quality-by-design-for-andas-an-example-for-immediate-manufacturing-process.html?page=2
13. http://www.nihs.go.jp/drug/section3/QbD_P2mock_SakuraBloom141114_E.pdf
14. https://www.fda.gov/media/71012/download
15. https://www.resmigazete.gov.tr/eskiler/2005/06/20050611-5.htm

Prof. Dr. Levent Öner
Hacettepe Üniversitesi’nden mezun olduktan sonra aynı üniversitede Bilim Uzmanlığı ve doktora yapmış, 1989 yılında Doçent, 1995 yılında Profesör olmuştur.

1989 yılında Wellcome Foundation PDL ve Londra Üniversitesi Eczacılık Fakültesi’nde misafir araştırıcı, 1991–1992 yıllarında, ABD’de Illinois Üniversitesi (Chicago), Eczacılık Fakültesi’nde nanotaşıyıcı sistem tasarımı üzerinde doktora sonrası araştırıcı olarak çalışmalar yapmıştır.

1993 yılında Hacettepe Üniversitesi, Eczacılık Fakültesi, Biyofarmasötik ve Farmakokinetik Bilim Dalı’nın ve Farmasötik ve Biyofarmasötik Bilimler Uygulama ve Araştırma Merkezi’nin (FATUM) kurucu başkanı olmuştur.

Biyoyararlanım ve Biyoeşdeğerlik Tespit ve Değerlendirme Komisyonu’nun kurucu üyesi olarak görev almıştır.

1997-1998 yılları arasında Hacettepe Üniversitesi, Eczacılık Fakültesi, Eczacılık Teknolojisi Bölüm Başkanı, 2018–2022 yılları arasında Farmasötik Teknoloji Anabilim Başkanı olarak idari görevler yapmıştır.

2000-2016 yılları arasında ilaç endüstrisinde Ar-Ge Laboratuvarının kurulması ve ürün geliştirilmesi süreçlerinde çok sayıda ilaç formülasyon geliştirme projesinin danışmanlığını yapmıştır.

Nanopartiküler ilaç taşıyıcı sistemler, nanokristaller, farmakokinetik, biyoyararlanım ve biyoeşdeğerlik, formülasyon tasarımı ve optimizasyonu, yapay sinir ağları başlıca araştırma alanlarıdır. Bu alanlarda yönettiği yüksek lisans ve doktora tezleri, tamamladığı projeleri, yayımladığı bilimsel makaleleri, kitap bölümleri ve bildirilerinin yanında, uluslararası onaylı 14 formülasyon patenti ve 30 patent başvurusu bulunmaktadır.

Halen H.Ü. Eczacılık Fakültesi, Farmasötik Teknoloji Anabilim Dalı öğretim üyeliği görevini sürdürmektedir.