Kaygı ve depresyonla ilişkili bozuklukların küresel yükü artıyor. Bu durumları tedavi etmek için birden fazla ilaç geliştirilmiş olsa da, mevcut ilaçların yavaş etki ve uzun süreli kullanımda yan etkiler gibi birkaç sınırlaması vardır. Bu, minimal yan etkilere sahip yeni, hızlı etkili terapötik ajanlara olan acil ihtiyacı vurgular.
Japonya Tokyo Bilim Üniversitesi’nden (TUS) Profesör Akiyoshi Saitoh ve Bay Toshinori Yoshioka, KNT-127’nin antidepresan benzeri etkilerine katkıda bulunan hücresel ve moleküler süreçleri açıklamak için bir dizi deney yürüttüler.
6 Aralık 2024’te Molecular Psychiatry’de çevrimiçi olarak yayınlanan çalışmalarına ilişkin daha fazla bilgi sağlayan Prof. Saitoh, “Bu çalışmanın sonuçlarını önceki bulgularımızla birleştirerek, DOP agonistlerinin benzeri görülmemiş bir etki mekanizmasına sahip olduğuna ve mevcut ilaçlara kıyasla üstün etkinlik ve güvenlikle depresyon tedavisinde devrim yaratma potansiyeline sahip olduğuna inanıyoruz.” diyor.
Delta opioid receptor agonists activate PI3K–mTORC1 signaling in parvalbumin-positive interneurons in mouse infralimbic prefrontal cortex to exert acute antidepressant-lie effects
Delta opioid reseptörü (DOP), minimal yan etkilerle hızlı etki gösterme potansiyeli nedeniyle yeni antidepresanlar için umut vadeden bir hedeftir; ancak akut antidepresan etkilerinin altında yatan işlevsel mekanizma hala belirsizliğini korumaktadır.
Araştırmacılar, daha önceki çalışmalarında, test edilmemiş farelerde depresyon benzeri çaresizlik davranışına neden olduğu bilinen zorunlu yüzme testini (FST), KNT-127’nin antidepresan benzeri etkiler üretip üretmediğini araştırmak için gerçekleştirmişlerdi.
KNT-127 ile tedavi edilen hayvanların ve kontrollerin yanıtlarını karşılaştırdılar. Özellikle, testten 30 dakika önce yapılan tek bir KNT-127 enjeksiyonu, DOP uyarımı ile aracılık edilen antidepresan benzeri bir etkiyi yansıtarak hareketsizlik sayısını önemli ölçüde azalttı.
Hızlı antidepresan etkilerde rol oynayan mekanik (veya memeli) rapamisin hedefi (mTOR) sinyal yolu, KNT-127’nin etkisindeki rolü açısından araştırıldı. Araştırmacılar, KNT-127 tedavisinden önce farelere rapamisin (bir mTOR inhibitörü) enjekte ettiler.
Gerçekten de rapamisin, KNT-127’nin neden olduğu FST hareketsizlik sayısındaki azalmayı tersine çevirdi; bu da KNT-127’nin antidepresan benzeri etkilerinin mTOR sinyallemesi aracılığıyla gerçekleştiğini göstermektedir.
Daha sonra araştırmacılar, duygudurum bozukluklarıyla ilişkili beyin bölgelerinde mTOR sinyallemesiyle ilişkili protein aktivasyonunu analiz ettiler ve medial prefrontal korteks (mPFC), amigdala ve hipokampüste belirgin fosforilasyon örüntülerini haritaladılar.
Deneyler, antidepresan benzeri etkilerin öncelikli olarak mPFC’deki Akt sinyallemesi aracılığıyla gerçekleştiğini, anksiyolitik etkilerin ise ERK sinyallemesi aracılığıyla amigdala aktivasyonuyla ilişkili olduğunu ortaya koydu.